Master Qualité - Communication
publique des résultats d'un stage de fin d'études |
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"Vali-Médic'" :
une aide à la démarche de validation des méthodes
analytiques
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Marlène FERDERIN |
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Référence
bibliographique à rappeler pour tout usage :
« VALI- MEDIC’ » : une aide à la démarche de validation de méthodes analytiques, Marlène FERDERIN, Université de
Technologie de Compiègne, Master Qualité et
Performance dans les Organisations (QPO), Mémoire d'Intelligence Méthodologique du stage
professionnel de fin d'études, juin 2017, www.utc.fr/master-qualite,
puis "Travaux", "Qualité-Management", réf n° 391, https://doi.org/10.34746/fna7-sf69
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I. Le marché de l’industrie pharmaceutiques
1.1._Les_laboratoires_pharmaceutiques
1.2. Le rôle de la validation de méthodes analytiques dans la conception d’un médicament
1.3. Les réglementations en vigueur concernant la VMA
1.4. Problématique
II. « Vali-Médic’ »
2.1. Qu’est-ce que « Vali-Medic’ »?III. Résultats
2.2. Le PTDCA, une démarche organisationnelle et opérationnelle des VMA
2.3. Les points clés de « Vali-Médic’ »
2.4. Processus de validation de méthodes analytiques proposé
L'industrie pharmaceutique appartient au secteur économique regroupant les activités de recherche et développement (R&D), de fabrication et de commercialisation des médicaments à usage humain ou vétérinaire. C’est l’un des plus important au niveau mondial. Se retrouvent dans l’industrie pharmaceutique : les laboratoires pharmaceutiques (Big Pharma) et les laboratoires de biotechnologie qui sont en perpétuelles innovation via le développement de nouvelles de techniques, technologies et médicaments.
La conception d’un médicament est une processus long (15 ans en moyenne) et complexe. En effet, avant d’arriver à sa forme définitive, le médicament passe par plusieurs phases de R&D et de production. Afin que le médicament puisse être commercialisé, un dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) doit être réalisé. Pour cela une réglementation stricte a été mise en place afin de garantir l’efficacité et la sécurité du médicament sur l’Homme ou l’animal. C’est à cette étape qu’intervient la validation des méthodes analytiques. En effet, il est essentiel que chaque tests et expérimentations réalisés sur la molécule médicament soient 100% fiables.
1. Le marché de l’industrie pharmaceutiques
1.1. Les laboratoires pharmaceutiques
Selon une étude menée par la Leem en 2015 [1],
la France a investi en 2013 plus de 4.000 M€ en recherche et
développement, c’est-à-dire un investissement d’environ 10% du
chiffre d’affaires d’un laboratoire. En 2014, en moyenne un
Français achetait pour 516€ de médicaments par an. Par ailleurs,
l’exportation et l’importation de médicaments en France joue un
rôle important dans l’économie de l’industrie pharmaceutique
puisqu’environ 7 500 M€ d’excédent commerciaux sont dégagés par
les médicaments. En effet, la France exporte essentiellement vers
l’Europe mais aussi en Amérique et en Afrique (Figure 1.a).
Dans le marché mondial de l’industrie, la France possède une part
de 3.5% et se retrouve 5ème du classement après les États-Unis, la
Chine, le Japon et l’Allemagne. En 2015, L’Europe et l’Asie
possèdent des parts de marché équivalentes se plaçant juste après
l’Amérique du nord qui domine le marché de l’industrie
pharmaceutique (Figure 1.b) [2].
Figure 2 : Les principales Big
Pharma mondiales en 2015 [source : [2]]
o Phase I : La première administration de la molécule à l’homme (volontaire sain) afin de réaliser une évaluation préliminaire du médicament à la dose déterminée en phase préclinique et de vérifier sa tolérance par l’Homme. Seul un petit nombre de volontaire sont testés (10 à 40).
o Phase II : Cette étape permet de confirmer l’efficacité et la tolérance du médicament sur l’homme et à déterminer la posologie optimale pour les malades. Lors de cette phase des études de pharmacocinétiques humaines et d’interactions médicamenteuses peuvent être réalisées. Quelques centaines de malades sont testés.
o Phase III : Ces tests sont réalisés sur des milliers de patients afin de représenter une population variée de la maladie ciblée. Ces tests réalisés en double aveugle (le médecin et le patient ne savent pas quelle molécule est prescrite) permet de comparer le nouveau médicament avec un standard et un placebo afin de déterminer son efficacité. Ainsi, l’intérêt thérapeutique de la molécule médicament peut être démontré et le rapport bénéfices/risque évalué. A cette étape le médicament est sous sa forme définitive et un nombre important de contrôle de sécurité, de validation, etc. ont été réalisés. A la suite de cette étape (Phase III) le dossier d’AMM peut être rédigé et soumis à l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament).
o Phase IV : Cette phase appelée pharmacovigilance est réalisée après la commercialisation du médicament sur un nombre très important de patients. Cette étape permet de connaitre les effets à plus long terme du médicament et de connaitre ses effets à grande échelle.
Figure 3: Génèse d'un médicament [source : [2]]
Figure 4 : Pourquoi la validation
des méthodes analytiques permet de garantir ses résultats [source : auteure]
Valider des méthodes analytiques
lors de la validation pharmacologique et pharmaceutique d’une
molécule ou d’un médicament est obligatoire pour un laboratoire.
Par exemple, l’activité des CRO et CMO est en partie basée sur la
vente des services qu’ils proposent c’est-à-dire des services
respectant les réglementations en vigueurs. Si ces laboratoires
n’appliquaient ni BPL ni BPF, ils n’auraient aucun client.
Puisque, la validation des méthodes analytiques est obligatoire
lors de la conception d’un médicament, l’enjeu majeur de la mise
en place de la VMA est la pérennité du laboratoire. Mettre en
place une démarche de VMA peut sembler contraignante, mais cette
démarche doit être adaptée au fonctionnement du laboratoire et à
ses objectifs. La VMA est un processus progressif passant par
plusieurs étapes dès le développement de la méthode. Un fois
développée la méthode subit une étape de pré-validation puis que
qualification. Ensuite, la validation est réalisée suivi par la
rédaction d'un rapport de validation conformément aux
règlementations en vigueur (Figure 5).
Figure 5: Validation en fonction
de la méthode analytique et de la phase clinique [source : auteure]
Afin d’assurer la fiabilité des résultats des
analyses réalisées, certains organismes ont mis en place une
réglementation stricte. En effet, afin de pouvoir commercialiser
les médicaments sur le marché Français ou mondial, les entreprises
doivent soumettre un dosser d’AMM à l’ANSM (France) où tous ces
renseignements sont précisés. De plus, l’ANSM [4], agence
d’expertise contribuant à élaborer les règlementations
pharmaceutiques françaises et à contrôler leur application dans
les laboratoire accrédités, demande pour chaque molécule
médicament soumise à la commercialisation, que certains tests
soient réalisés dans les respects de bonnes pratiques de
laboratoire et de fabrication (BPL et BPF). Aux Etats-Unis, la FDA
(Food and Drug Administration) [5] a même élaboré un texte de loi
obligatoire, les cGMP (current Good Manufacturing Practices), que
chaque organisme de production voulant travailler aux ou avec les
USA doit respecter, ce texte de loi est très proche des BPF que
l’on retrouve en France. Pour la pérennité des laboratoires, il
est primordiale de réaliser les tests et la production d’un
médicament conformément aux BPF et BPF.
Par ailleurs, l’ICH
(International Conference of Harmonization), un comité d’expert
regroupant les autorités de réglementation ainsi que les leaders
mondiaux de l’industrie pharmaceutique, c’est-à-dire les
Etats-Unis, l’Europe et le Japon a mis en place un guide
(Validation et procédure analytique : texte et méthodologie)
[6]. Le respect de ce guide est primordial pour la
commercialisation du médicament. L’ICH a pour but d’harmoniser
mondialement les affaires de santé afin d’assurer la sécurité,
l’efficacité et la qualité des médicaments produits.
De plus, la pharmacopée (européenne, américaine, japonaise,
française, etc.), un ouvrage réglementaire définissant les
critères de pureté des matière premiers ou des préparations
médicamenteuses mais aussi les méthodes d’analyses à mettre en
place assurant ainsi le contrôle des médicaments produits. La
description de ces méthodes sert d’aide pour la mise en place du
plan de validation de la VMA [7].
Figure 6: La réglementation en
vigueur concernant la validation des méthodes analytiques [source : auteure]
La VMA est donc un point clé dans le
développement et la pérennité d’un laboratoire. C’est grâce à
celle-ci et aux règlementations respectées par le laboratoire que
celui-ci a la possibilité de séduire de nouveaux clients tout en
fidélisant les anciens. En effet, afin de commercialiser un
médicament il est obligatoire que les VMA soient respectées à
chaque phase du développement du médicament. Il est donc possible
de se demander « Comment mettre en place une démarche de VMA
efficace et simple au sein d’un laboratoire ? »..
La démarche PDTCA (Plan, Do, Trace, Check, Act)
proposée est basée sur la méthode PDCA (Plan, Do, Check, Act)
adaptées à la validation des méthodes analytiques (Figure 7).
L’étape « Plan » consiste à
planifier et à prévoir la ou les actions à mettre en place en
prenant en comptes les différentes variables se présentant
(ressources, responsabilités et autorité, délais à respecter,
etc.). « Do » signifie « faire », à cette étape de la méthode, les
actions planifiées ultérieurement sont mises en place et réalisées
en respectant les instructions données. De plus, grâce à l’étape «
Trace » toutes les actions réalisées auront été notées et
répertoriées afin d’avoir une parfaite traçabilité et ainsi
pouvoir détecter les déviations rapidement lors de la phase «
Check ». Lors de cette phase, les résultats obtenus et les actions
réalisées et tracées sont vérifiés afin de détecter d’éventuelles
erreurs ou déviations par rapport au mode opératoire.
Les différents résultats sont comparés et des analyses statistiques sont réalisées afin de vérifier la concordance et la validité des résultats selon la réglementation en vigueur [8]. Enfin lors de la phase « Act », les actions à mettre en œuvre afin d’adapter/réadapter ce qui a été réalisé précédemment sont réfléchis, notées et réalisée. La boucle PDTCA recommence jusqu’à ce qu’il n’y ait plus aucune modification de la méthode à réaliser. En effet, une fois la méthode validée tout changement dans le protocole doit également subir une étape de validation afin de certifier que ce changement n’induit pas de modification du résultat. Cette méthode propose de réaliser chaque étape de la validation de méthodes analytiques en suivant un ordre en logique afin de respecter et appliquer la réglementation en vigueur.
Figure 7: Cycle PDTCA [source : auteure]
Figure 8: "Vali-Médic'": les
points clés [source : auteure]
Figure 9: Processus de validation des méthodes analytiques [source : auteure]
Il est important de vérifier la stabilité des solutions afin de :
Atteindre le stade la qualification d’une méthode d’analyse c’est presque atteindre le stade de la VMA. En effet, la principale différence entre ces deux étapes est la détermination des critères d’acceptabilité qui reste optionnelle lors de la qualification mais qui est obligatoire en validation.
La VMA a pour but de vérifier que la méthode possède les performances demandées pour l’usage auquel elle est destinée en considérant des limites d’acceptation prédéfinies ainsi que le risque relatif à l’usage futur de la méthode. La VMA est un processus progressif du développement d’un produit. La validation complète n’est requise que lors de la réalisation du dossier d’AMM. Un certain nombre de paramètres sont étudiés en fonction de la nature de la méthode, de le l’usage à laquelle elle est destinée et du stade de développement du produit (Figure 10).
Il
est intéressant de noter que les méthodes décrites dans les
Pharmacopées ne sont pas à revalider mais à vérifier dans certains
cas. « Lorsque les données présentées [..] ont été obtenues par
des méthodes de la pharmacopée, elles peuvent s'appuyer sur des
données de validation beaucoup plus sommaires, car il est admis
que les méthodes de la pharmacopée ont déjà été correctement
validées. » [9].
Les règles d’or de la validation des méthodes d’analyse sont les
suivantes :
Figure 10 : Degré de validation
en fonction du stade de développement d'un médicament [source : auteure]
QbD1 |
Phase
1 |
Phase
2et 3 |
Dossier
AMM |
|
Contrôle
des matières premières |
NA |
Pre-validation |
Qualification |
Validation |
Tests
libératoires pour les DS2 et les DP3 |
Pre-validation |
Pre-validation |
Qualification |
Validation |
Etudes
pré-cliniques/ toxicologies |
NA |
Pre-validation |
Qualification |
Validation |
Etudes de
comparabilité/ caractérisation |
NA |
|
Qualification |
|
Immunomonitoring |
NA |
Pre-validation |
Qualification |
Validation |
Dosage
de bio-marqueurs |
NA |
|
Validation |
|
Figure 11: Paramètres de la validation pour les
différents types de méthodes analytiques [source : [5]]
(1) L’absence de «
specificity » d’une méthode analytique peut être compensée par
d’autres méthodes analytiques pour compléter le test
(2) Dans le cas où la «
reproducibility » a été réalisée, « l’intermediate precision »
n’est pas requise
(3) Peut être nécessaire dans
certains cas
Mettre en place un plan de validation de méthode analytique et l’exécuter peut prendre entre 6 mois à 2 ans selon la méthode. La validation de méthode est essentielle afin d’assurer la sécurité et la fiabilité des médicaments produits. Lors des phases cliniques, un grand panel de patients sont traités avec le médicament, c’est pourquoi il faut que tout soit contrôlé et qualifié afin que les patients puissent être traités en toute sécurité même si le médicament n’est pas encore commercialisé et validé via le dossier d’AMM.
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Ce guide est destiné aux ingénieurs et techniciens « VMA » pour permettre aux entreprises d’être performantes tant au niveau fonctionnel qu’opérationnel. Il détaille les étapes de la validation et ses points clés. Il aide également à la rédaction d’un rapport de validation nécessaire au dépôt du dossier d’AMM. « Vali-Médic’ » est proposé pour assurer la pérennité des laboratoires pharmaceutiques.
A l’aide de « Vali-Médic ’ » et de sa mise œuvres, les VMA seront réalisées tout en respectant la règlementation en vigueur qu’elle soit française ou internationale. Les entreprises pourront ainsi commencer la production de leur médicament en toute sécurité et garantir aux clients et patients la sécurité des médicaments produits. Les tests validés pourront donc être appliqués en routine [11].
La réglementation en vigueur dans l’industrie pharmaceutiques est stricte et complexe afin de protéger aux maximum les patients mais aussi les entreprises elles-mêmes. Le contrôle et la validation des méthodes sont essentiels pour la commercialisation d’un médicament.
Le guide VMA est donc un outil proposé pour aider les ingénieurs et les techniciens à l’application de ces réglementations. Il pourra également servir aux qualiticiens afin de sensibilisé les équipes à l’importance et à l’intérêt du respect de ces règlementations. En effet, il est essentiel que tout le personnel se sente impliqué et concerné par l’application de ces bonnes pratiques et normes.
[1] J. Y. Paillé, « Les géants pharmaceutiques absents du Top 10 des labos les plus innovants », La tribune, mars-2016.
[2] P. Errard, « Bilan économique des Entreprises du Médicament - édition 2016 ». Ed. LEEM - Les entreprises du médicament, Paris, www.leem.org, 01-sept-2016. [En ligne]. Disponible sur : http://www.leem.org/sites/default/files/13940_LEEM_2015_HDstc.pdf
[3] CSL Behring France, « Phases d’étude clinique ». CSL Behring France, janv-2014.
[4] « ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ». [En ligne]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/. [Consulté le: 06-juin-2017].
[5] « U.S. Food & Drug Administration ». [En ligne]. Disponible sur: https://www.fda.gov. [Consulté le: 06-juin-2017].
[6] ICH Expert Working Group, « Validation of analytical procedures : Text and methodology ». ICH, nov-2005. [En ligne]. Disponible sur : http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf
[7] « Pharmacopée française - 11ème édition ». Ed ANSM, Paris, http://ansm.sante.fr, 2017.
[8] « International Council for Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ». [En ligne]. Disponible sur: http://www.ich.org. [Consulté le: 15-juin-2017].
[9] « Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques, Recueil des directives et autres documents ». Ed OMS, Genève, www.who.int, 1998.[10] « Validation des méthodes d’analyse: Texte et méthodologie ». Ed Santé Canada, Toronto, www.canada.ca, 05-juin-2015. [En ligne]. Disponible sur : https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/qual/q2r1-fra.pdf
[11] M. Ferderin, « « Vali-Médic’ » : une aide à la démarche de validation de méthodes analytiques », Université de Technologie de Compiègne, Master Qualité et Performance dans les Organisations (QPO), Mémoire d’Intelligence Méthodologique du stage professionnel de fin d’études, www.utc.fr/master-qualite, puis « Travaux » « Qualité-Management » réf n° 391, juin 2017.