Aujourd’hui, le cancer du sein touche en Europe 1 femme sur 952. Plus ces cancers sont détectés précocement, plus les chances de guérison de ces femmes sont grandes. On fait donc appel aux technologies de pointe pour la détection, le diagnostic, et pour orienter le traitement de ces tumeurs. Ce rapport s’intéresse à l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) ; il présente l’histoire de l’IRM mammaire, ses indications, les différentes séquences qui sont utilisées, et des prérecquis servant à améliorer la spécificité et la sensibilité de l’IRM pour l’application mammaire.

La néo vascularisation tumorale est un  phénomène crucial dans le développement des cancers et le pronostic vital : il existe de fait une corrélation directe entre l’angiogénèse tumorale et la survie des patients.

La deuxième partie de ce rapport qui s’intitule « Angiogénèse et stratégie anti-angiogénique », présentera les mécanismes de l’angiogénèse tumorale, de nouvelles voies thérapeutiques que sont les anti-angiogéniques, et enfin l’utilisation de l’imagerie en général et de l’IRM en particulier pour une exploration détaillée de l’angiogénèse tumorale.

 
Mots clefs : IRM, cancer du sein, angiogénèse, anti-angiogénique.

Today, breast cancer in Europe touches 1 woman per 952. The soonest these cancers are detected, the better it’s possible to  cure these women. Thus, doctors use high technology to detect, diagnose and to give an orientation to the treatment of these tumors. This report deals although with MRI (Magnetic Resonance Imaging) ; it presents the breast MRI history, its indications, the different pulse sequences, and the prerecquisites for maximising sensivity and specifity of breast MRI.

New vascularization in tumors is a crucial phenomenon in the development of cancers and the vital forecast : there is a direct correlation between tumoral  angiogenesis and the patient survival.

The second part of this report called “Angiogenesis and anti angionenic strategy”, presents the mecanisms of the tumoral angiogenesis, new therapies wich are the anti angiogenics, and to finish, the use of the general imaging and especially MRI to explorate in details this tumoral angiogenesis.

Key-words : MRI, breast cancer, angiogenesis, anti angiogenics.

Nous remercions tout particulièrement M. Adnan Abdalmajeed, étudiant en thèse, pour sa patience, sa pédagogie et le temps qu’il nous a consacré.

Nous tenons également à remercier M. François Langevin, qui fut notre tuteur pour ce projet, et M Georges Chevalier et Gilbert Farges pour leur suivi pédagogique tout au long de notre formation.

Introduction générale

PARTIE 1 : L’IRM mammaire

Introduction

I - Histoire de la Mammographie IRM

II - Indications de l'IRM mammaire

III - Techniques de l'IRM mammaire

3.1 – Introduction

3.1.1 - Analyse morphologique

3.1.2 - Analyse de la cinétique de la prise de contraste

3.2 - Séquences IRM pour le sein

3.3 - Spin-écho

3.4 - Spin-écho rapide

3.5 - Echo de gradient

3.6 - 3DFT imagerie (Transformée de Fourrier 3 Dimensions)

3.7 - La diffusion

3.7.1 – Principe

3.7.2 – Imagerie

3.7.3 – Coefficient de diffusion

3.7.4 – Application

3.8 - La perfusion

3.8.1 – Principe

3.8.2 – Imagerie

3.8.3 – Application

3.9 - Le pic de choline en spectrométrie

IV - Prérecquis pour une IRM plus sensible et spécifique du cancer du sein

4.1 - Champ électromagnétique fort et haute homogénéïté

4.2 -Imagerie bilatérale dans une position de décubitus ventral avec immobilisation de la poitrine

4.3 - Une séquence de pré contraste pondérée en T2 pour identifier les kystes

4.4 - Une séquence écho de gradient 3DFT pondérée en T1 pour les images de fort contraste

4.5 - Une bonne suppression des graisses sur les deux seins

4.6 réaliser des coupes d’épaisseur inférieure ou égale à 3mm

4.7 - Une taille de pixels inférieure à 1 mm dans chaque direction du plan

4.8 - Sélection de la direction d’encodage de phase afin de minimiser les artefacts

4.9 - Administration de Gd-DTPA : 0.1 à 0.2 mmol/kg, suivie d’un flush de 20 ml d’eau saline

4.10 - Un temps total d’acquisition pour les deux seins inférieur à 2 minutes

Conclusion

PARTIE 2 : Stratégie anti-angiogénique

Introduction                                                                                 

I - Mécanismes de l’angiogénèse tumorale

1.1 - Présentation de l’angiogénèse tumorale

1.2 - Induction de la néoangiogénèse tumorale

1.3 - Mécanisme de la néoangiogénèse tumorale

1.4 - Les facteurs de croissance de la néoangiogénèse tumorale

1.4.1 - Le VEGF

1.4.2 - Le bFGF

1.4.3 – PDGF

1.5 - Les inhibiteurs naturels de l’angiogénèse

II - De nouvelles voies thérapeutiques : les Anti angiogéniques

2.1 – Introduction

2.2 - Mécanismes d’action

Etape 1 : Interaction facteurs pro-angiogéniques- récepteurs cellulaires

Etape 2 : Prolifération des cellules endothéliales

Etape 3 : Migration des cellules dans la matrice extracellulaire

 

2.3 – Chimiothèque

2.4 – Perspectives

2.4.1 - Obtention de données biologiques de façon moins invasives

2.4.2 - Développement de marqueurs des antiangiogéniques et de l’activité antivasculaire

2.4.3 - Utilisation du DEMRI et du pet SCAN pour démontrer l’activité des agents antiangiogéniques et des VTAs

2.4.4 - Etudes pharmacocinétiques permettant de déterminer précisément la relation dose/effet des différents

 Antiangiogéniques

2.4.5 - Etude combinée anti-angiogénique et molécules anticancéreuses cytotoxiques

2.4.6 - Etude combinée d’antiangiogéniques possédants des mécanismes d’inhibitions différents

2.4.7 - Thérapie génique

III : Imagerie et angiogénese : diagnostic et surveillance ?

         3.1 Présentation

3.2 Principes d'exploration de la néo-angiogenèse en imagerie

3.2.1 - Imagerie dynamique

3.2.2 - L'imagerie moléculaire

3.3 Perspectives des applications de l’IRM

                3.3.1 – Présentation

3.3.2 – Recherches en cours

Conclusion

Conclusion générale

Bibliographie

Glossaire

Annexe 1 : Classification ACR

Annexe 2 : Tests pré-cliniques et cliniques

Introduction générale

retour sommaire

 

Introduction

L'étude du sein en imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique en pleine évolution dont l'intérêt est désormais reconnu. Son essor n'a été rendu possible à partir du milieu des années 1980 que grâce, d'une part, à la mise au point d'antennes (cf. glossaire) de surface dédiées à l'étude du parenchyme (cf. glossaire) mammaire et, d'autre part, à la mise sur le marché d'agents de contraste gadolinés.

L'IRM est, en effet, une technique dont la principale force est de permettre une étude fonctionnelle de la vascularisation tumorale. Si, de par leur sensibilité, leur reproductibilité et leur accessibilité, les techniques de mammographie (cf. glossaire) et d'échographie mammaire restent des examens de première intention pour le dépistage et le diagnostic des cancers du sein, les indications de l'IRM mammaire tendent à s'élargir.

I - Histoire de la Mammographie IRM

Le développement de la Mammographie IRM inclut plusieurs phases.

D’abord, on a du développer la Tomographie IRM en général, ainsi que des émetteurs spéciaux (émetteurs pour un seul sein, puis des émetteurs pour les deux seins). Des produits de contraste ont été employés au début dans des séquences de spin écho (cf. glossaire), plus tard dans de prétendues techniques « dynamiques » sophistiquées en utilisant des séquences d'écho de gradient pour un meilleur diagnostic différentiel. Les principaux sujets d’intérêt sont aujourd'hui l’optimisation technologique, l’évaluation des critères diagnostiques et le développement des procédures interventionnelles.

1. Déjà en 1971 on a mesuré des temps de relaxations (cf. glossaire) différents dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal en procédant à des expériences in vitro. Cependant, l’imagerie IRM du corps humain ne fut possible qu’après l'application de champs de gradient (cf. glossaire)  locaux. Les premiers prélèvements de tissu mammaire ont été réalisés et publiés par Mansfield et ses collaborateurs. Les premières images de seins (65 patientes, dont 7 cancers) in vivo réalisées par des machines IRM du corps entier ont fait suite en 1982. En 1983 EL-Yousef et son équipe ont édité des résultats pour 2 patientes : il a employé une bobine extérieure expérimentale dans un champ de force 0.03 Tesla et a rapporté une intensité réduite de signal des deux cancers.

2. À partir de 1983, on a développé des bobines spéciales dédiées à l’imagerie mammaire, qui furent ensuite commercialisées. Jusqu'en 1986, on trouvait seulement des bobines simple sein. Après les premiers essais décevants en position de supination, les examens furent réalisés dans une position décubitus ventral (couchée face contre terre) pour réduire au minimum le mouvement et les artéfacts provoqués par la respiration. Cependant, à ce moment-là les séquences disponibles de spin écho et d'inversion récupération (cf. glossaire) n'ont pas permis une détection et une différentiation définies de petites lésions dans tous les cas, bien qu’il était déjà clair que faire de l’imagerie de tissus mous de contrastes différents en coupes fines dans n’importe quelle orientation, sans rayons X était un énorme avantage.

L’étape suivante fut le développement et l'introduction du produit de contraste IRM qu’est le Gadolinium-DTPA. Heywang et ses collaborateurs furent les premiers à l’obtenir et à l’employer. Au début, ils ont utilisé des séquences de spin écho avec des temps relativement longs d'examen et des doses élevées de produits de contraste ; cependant, les cancers, les tissus normaux et les changements prolifératifs n'ont pas pu être différenciés suffisamment.

Après l'introduction de séquences rapides d’écho de  gradient, les premiers examens dynamiques utilisant des mesures réitérées des mêmes coupes et dans des intervalles courts après que l'injection de produit de contraste ont été réalisé. Cependant, la différentiation entre les lésions bénignes et malignes resta un sujet de discussion scientifique pendant longtemps.

Ensuite, le développement d'une bobine double a permis des mesures courantes des deux seins d'une patiente dans un examen simple avec un bon signal rapport sur bruit (plus il est élevé, plus le tissu anormal est visible).

3. On a ensuite évalué les techniques dynamiques utilisant différentes séquences et dosages, (principalement en Europe). Depuis 1991 des équipes américaines s’intéressent également à  la mammographie avec produit de contraste, en employant principalement des séquences saturées en graisse (fat sat sequences) dans une bobine simple. L’énorme variété de techniques de mesure apporta une confusion énorme, ce qui engendra un large panel d’opinions au sujet de la mammographie IRM.

4. Par la mammographie IRM, on peut détecter des lésions relativement petites (de l’ordre de quelques millimètres), qui n'ont souvent pas été détectées par rayons X ou par les ultrasons. Par conséquent, un besoin de développement de procédures d’IRM interventionnelle s’est fait ressentir, au début pour le positionnement des marqueurs, plus tard pour la biopsie et le traitement thérapeutique.

5. Aujourd'hui les dispositifs IRM modernes avec un champ magnétique (cf. glossaire) élevé (au-dessus de 1.0 Tesla) ne permettent pas l'accès direct au sein. La patiente doit être dans l'iso centre du champ magnétique pendant l’acquisition de l’image, et doit être déplacé en dehors de la machine pour une intervention suivante. Avant de réaliser les séquences à visée diagnostique, on doit procéder à une image de positionnement, ce qui augmente le temps de mesure, les artéfacts et les pièges. Un système robot compatible avec l’IRM, pour l’acquisition simultanée des images et la biopsie/intervention sous un champ magnétique élevé est à l'essai clinique.

II - Indications de l'IRM mammaire

Les indications de l'IRM mammaire sont encore restreintes. L'indication principale reste la recherche de récidives locales de cancer du sein après traitement conservateur. L'intérêt de l'évaluation par IRM de l'efficacité de la chimiothérapie préopératoire dans les lésions mammaires en traitement néo-adjuvant est également reconnu.

De plus, l'étude préopératoire des cancers du sein en IRM paraît modifier radicalement l'attitude thérapeutique dans environ 15 % des cas et pourrait donc, là aussi, constituer une indication forte de l'IRM mammaire.

Enfin, quatre indications émergentes sont en évaluation :

-l'étude des masses palpables dans le sein ;

-l'étude des patientes avec prothèses mammaires ;

-le diagnostic des adénopathies axillaires métastatiques isolées sans signes cliniques radiologiques ou échographiques ;

-le dépistage des patientes à haut risque génétique de cancer du sein.

III - Techniques de l'IRM mammaire

3.1 – Introduction

L'étude en IRM du tissu mammaire fait appel à des séquences d'étude morphologique (pondération T1 et T2) ainsi qu'à des séquences d'étude dynamique du rehaussement lésionnel acquises après injection en bolus de chélates de gadolinium (séquences dynamiques).

Il est donc impératif de privilégier tout à la fois la résolution spatiale et la résolution temporelle. En effet, l'interprétation d'une IRM du sein fait appel à un double niveau d'analyse :

Analyse morphologique :

Elle est basée sur l'étude des séquences en pondération T1 et T2, les critères d'analyse sont proches de la classification ACR (cf. Annexe 3) des lésions mammaires en imagerie conventionnelle. Il est ainsi possible de distinguer des lésions très suspectes, aux contours irréguliers, spiculés, de lésions moins suspectes, gardant des contours lobulés ou réguliers et, enfin, des lésions moins bien limitées, infiltrantes, dont l'analyse morphologique reste difficile. Cette analyse morphologique requiert l'utilisation d'antennes de surface dédiées à l'étude mammaire conjointement à la réalisation de séquences privilégiant la résolution spatiale.

On a d’autre part trouvé que les lésions malignes du sein avaient des valeurs de T1 et T2 plus élevées que des tissus mammaires sains, mais plus courts que pour des lésions bénignes comme les fibroadénomes.

Figure 1.1 : Temps de relaxation en fonction du tissu.

Le chevauchement des T1 et T2 entre les lésions bénignes et malignes a cependant découragé l’utilisation de l’IRM sans produit de contraste pour la détection et le diagnostic des cancers du sein.

Cette approche fut récemment revisitée avec des techniques de scanning utilisant une approche multi spectrale pour distinguer les lésions bénignes et malignes. En dépit du succès raisonnable pour distinguer les lésions, on considère généralement que pour avoir une sensibilité élevée pour le cancer du sein, il est nécessaire d’utiliser des agents de contraste paramagnétiques tels que le Gd- DTPA (Gadolinium Dimeglumine pentate). L’effet de ces agents de contraste est de raccourcir les temps de relaxation T1, T2 et le T1* du noyau d’hydrogène dans l’eau. Lorsque le noyau d’hydrogène arrive aux environs de la molécule de Gd-DTPA ou lorsqu’il se lie brièvement  à la molécule de Gd-chelate, le T1, T2 et T2* sont raccourcis.

Analyse de la cinétique de la prise de contraste :

Plus encore que son importance, il semble que c'est la morphologie de la prise de contraste (rehaussement continu au cours du temps ou type I, rehaussement progressif jusqu'à un plateau ou type II, ou rehaussement rapide suivi d'une décroissance ou type III) qui permet de distinguer les lésions bénignes des lésions suspectes avec une sensibilité proche ou supérieure à 80 %. Ces analyses de prises de contraste sont désormais automatisées sur de nombreuses machines, mais nécessitent la répétition de séquences en haute résolution temporelle.

3.2 - Séquences IRM pour le sein

L’imagerie par résonance magnétique dépend de nombreux paramètres techniques, dits séquentiels, au choix des utilisateurs mais également de paramètres tissulaires liés à la constitution architecturale et biochimique des tissus.

Les principaux paramètres séquentiels sont le temps de répétition (TR), le temps d’écho (TE) et l’angle d’impulsion.

Les paramètres tissulaires sont principalement: la densité de protons (Rho), les temps de relaxation T1 et T2, la susceptibilité magnétique et le flux. L’étude des flux permet à l’échelle macroscopique l’acquisition d’une imagerie angiographique et à l’échelle microscopique, l’acquisition d’une imagerie de diffusion et de perfusion.

3.3 - Spin écho

Les premières investigations de l’IRM du sein se sont basées essentiellement sur les séquences de spin écho développées en 1950 par Hahn pour la spectroscopie IRM.

La séquence spin-écho est considérée comme la séquence de base de l'IRM. Elle est composée de :  

 - une impulsion de 90° (cf. glossaire)  

 - une impulsion de 180° (cf. glossaire) à Te/2  

 - une répétition. 

Figure 1.2 : Séquence de spin-écho.

Le but de cette séquence est de s'affranchir des inhomogénéités locales de champ magnétique afin d'obtenir un signal T2 et non T2*. C'est le rôle de l'impulsion de 180°.

3.5 - Echo de gradient

Les séquences d’écho ont été introduites par Frahm et Haase en 1986 comme un moyen d’accélérer l’acquisition de l’image.

La séquence d'écho de gradient diffère de la séquence spin écho par deux caractéristiques principales :

      L'impulsion de 90° est remplacée par une impulsion inférieure à 90°

      L'impulsion de 180° est supprimée.

Figure 1.5 : écho de gradient.

Juste après l'impulsion, dont l'angle est réglable, un gradient est appliqué pour déphaser rapidement les protons puis un gradient de sens inverse est appliqué pour rephaser rapidement les protons.

La suppression de l'impulsion de 180° fait que le signal reçu est un T2* et non un T2. Cependant ceci permet de réaliser des images avec un remplissage de l'espace de Fourier plus rapide car on se place directement sur la ligne que l'on veut remplir sans passer par l'impulsion de 180°. De plus, on réduit ainsi le Te et le Tr pour obtenir une pondération identique en écho de spin.

Pour obtenir une pondération T1 ou T2, en plus du réglage du Te et du Tr, il faut maintenant régler l'angle de bascule a. Plus cet angle de bascule est grand, plus la repousse T1 est longue et plus les tissus vont se différencier.

Il est possible de simplifier les réglages sur un schéma récapitulatif comme ci-dessous :

Figure 1.6 : Réglages

Cette séquence simple va être à la base de nombreuses séquences rapides (apnée, vasculaire...).

De nombreuses séquences sont développées par les différents constructeurs selon que l'on supprime l'aimantation résiduelle transversale et/ou longitudinale, ou que l'on ne l’accentue.

3.6 - 3DFT imagerie (Transformée de Fourrier 3 Dimensions)

        Dans la technique 3DFT (cf. glossaire), les signaux recueillis proviennent de l’ensemble du volume dont on veut faire les images. Le signal reçu est celui de l’ensemble des voxels (cf. glossaire) de volume cubique ou parallélépipédique rectangle. L’impulsion excitatrice est une impulsion radiofréquence à large bande qui va interagir avec l’ensemble des protons de tout le volume. Le volume en entier est excité si le champ magnétique est uniforme sur tout le volume et si l’impulsion radiofréquence a une bande passante suffisamment large. Pour différencier les protons dans les directions y et z, des gradients de déphasages Gy et Gz variables sont appliqués. Ces deux gradients de codage de phases sont appliqués simultanément. L’enregistrement du signal a lieu en présence d’un gradient de lecture Gx qui contrairement aux deux autres Gz et Gy encode en fréquence. La discrimination entre voxels est donc une discrimination en fréquence et en phase.

        Dans la 3DFT, une reconstruction mathématique élaborée permet de diviser ce volume en coupes jointives, d’affecter à chaque voxel son signal et au pixel (cf. glossaire) homologue le niveau de gris correspondant. En effet, trois séries de transformations de Fourier doivent être réalisées : d’abord dans la direction du gradient de lecture ensuite dans les directions  des deux gradients de déphasage Gy et Gz.

        Si les variations discrètes des gradients de déphasages Gy et Gz sont les mêmes, la résolution est la même suivant les trois directions x, y et z. Des images dans un plan sagittal, frontal, transverse ou oblique peuvent être obtenues à partir d’un tel découpage.

Cette imagerie tridimensionnelle est faite sur un mode dit isotrope. Les voxels sont alors de vrais cubes. En mode isotrope, la résolution reste la même quel que soit le plan choisi.

Acquisition d’image par la technique de la transformée de Fourier à trois dimensions (3DFT) en 3 temps :

A. Période d’excitation : un volume de voxels est excité par une impulsion radiofréquence à large bande dite non sélective.

B. Période de codage de la phase : deux gradients de codage de la phase Gy et Gz sont appliqués simultanément. A la fin de cette période l’aimantation, chaque voxel a une phase qui est fonction de sa position par rapport à y et z.

C. Période de lecture : le signal est reçu en présence d’un gradient de lecture Gx. Le signal de précession libre reçu est un signal composite dont les fréquences dépendent des positions des noyaux dans la direction x alors que leur phase dépend de leur position par rapport à y et z.

.

 Figure 1.7 : Acquisition volume 3D

3.7 - Imagerie de diffusion

3.7.1 - Le principe

Dans un milieu liquide, les molécules d’eau sont constamment agitées selon un mouvement brownien (cf. glossaire) aléatoire dû à l’agitation thermique liée à leur énergie cinétique. Un coefficient de diffusion caractérise ces mouvements aléatoires. Il est élevé dans l’eau libre et réduit dans les tissus, en raison de l’existence de compartiments et d’obstacles aux mouvements des molécules. L’imagerie de diffusion détecte donc des modifications de la diffusion dans un réseau tissulaire contenant de l’eau, ce qui est le cas d’un tissu contenant des cellules et des espaces interstitiels.

3.7.2 - imagerie

Quand les molécules d’eau (ou les protons d’hydrogène) sont placées dans un intense gradient de champ magnétique, le mouvement translationnel des molécules provoque un changement de phase des protons. Ce déphasage est responsable d’une perte de signal relativement à celui des zones où les molécules ont un mouvement réduit.

Le signal des tissus est enregistré après émission d’une impulsion de radio-fréquence de 180° classiquement utilisée dans les séquences de Spin-Echo. Avant et après cette impulsion, deux gradients, d’intensité importante et identique, sont appliqués de façon symétrique. L’application de ces gradients sensibilise l’imagerie aux phénomènes de diffusion. D’une part, ils vont déphaser successivement les spins mobiles à mouvements lents alors que d’autre part, les spins immobiles déphasés par le premier gradient seront rephasés par le second gradient.

Figure 1.8 : Séquence de diffusion

L’atténuation du signal après application d’un gradient de diffusion est directement reliée au coefficient de diffusion par une fonction logarithmique. L’image est le témoin des seuls mouvements moléculaires. Le tissu où le coefficient de diffusion est le plus réduit apparaît ainsi  avec un signal intense. Le gradient appliqué doit être le plus intense possible afin de rendre négligeable les effets de la microcirculation.

L’étude de la diffusion révèle donc les mouvements moléculaires incohérents à l’échelle d’un voxel et autorise la mesure d’un coefficient apparent de diffusion (ADC) dont la valeur est exprimée en mm²/seconde. Mais quand un gradient de diffusion est appliqué dans l’espace selon un axe, l’ADC mesure le mouvement selon cet axe.

L’imagerie de diffusion est obtenue actuellement à partir d’une séquence d’écho de spin en  imagerie rapide de type Echo-Planar (EPI).

3.7.3 - Le coefficient de diffusion

Lorsque deux séquences de spin écho sont acquises selon les mêmes paramètres, avec des facteurs de gradients B0 et B1 et que les intensités des signaux S0 et S1 sont enregistrées, le coefficient apparent de diffusion (ADC) est défini par une relation logarithmique simple entre ces quatre termes.

Ce coefficient est une constante physique, indépendante des sites, des types d’imageurs, du champ magnétique de l’imageur et des séquences choisies. A titre d’exemple, ce coefficient de diffusion est égal dans l’eau à 2,44 ± 0,10. 10-2 mm²/sec à 25° C.

Dans l'eau libre le coefficient de diffusion est élevé. Dans les  tissus, ce coefficient devient nettement plus faible. 

La séquence de diffusion est en fait une séquence basée sur une séquence de Spin Echo Echo Planar (SE-EPI).

Figure 1.9 : Séquence de Spin Echo Echo Planar

      En Echo planar, l'intégralité de l'espace de Fourier est rempli en un seul TR.              

La différence réside ici dans le fait que l'impulsion de 180° est précédée et suivie de 2 gradients d'intensité importante et identique. Le premier gradient va déphaser tous les protons et le 2ème gradient va rephaser les protons qui n'auront pas bougé.

De cette façon, les protons qui ont bougé (coefficient de diffusion plus fort) seront moins bien rephasés et donneront moins de signal que les protons qui auront peu bougé (coefficient de diffusion faible).

    La diffusion rajoute à l'Echo Planar les deux gradients de part et d'autre de l'impulsion de 180° (ici dans les 3 directions).          

Ainsi, l'atténuation du signal après l'application d'un gradient de diffusion est directement liée au coefficient de diffusion par une fonction logarithmique et l'image est le témoin des seuls mouvements moléculaires.

Plus l'intensité du gradient est forte plus ce phénomène est important.

A partir de cette séquence, nous pouvons calculer le coefficient apparent de diffusion. Ce coefficient est calculé selon l'axe du gradient choisi (important pour l'étude de la substance blanche).

Une cartographie sous la seule dépendance de la valeur du coefficient de diffusion est finalement obtenue pour chacune des coupes du volume exploré à partir des séries d’imagerie combinée (sommation des signaux de chaque série après application du gradient selon les trois axes) pour chaque valeur de gradient. Le coefficient de diffusion est automatiquement calculé pour chaque  voxel ou pour une zone d’intérêt et affiché avec sa déviation standard. Sur la cartographie ADC, à l’inverse de l’imagerie de diffusion, les zones de moindre coefficient de diffusion sont imagées en noir.

3.7.4 - Application

La séquence de diffusion permet de différencier les processus contenant un liquide pur des masses tissulaires et de différencier par exemple un kyste arachnoïdien et un kyste épidermoïde (cf. glossaire) qui ont souvent tous deux le même comportement en signal en imagerie par résonance magnétique conventionnelle. Le kyste arachnoïdien apparaît noir après application d’un gradient de diffusion tandis que le kyste épidermoïde apparaît de signal élevé.

Cette séquence permet de différencier un abcès et une tumeur nécrosée, la collection purulente apparaissant de signal élevé.

L’imagerie de diffusion permet également d’approcher la composition macroscopique des  tumeurs et de participer à la discrimination des composantes tissulaires, kystiques, nécrotiques et œdémateuses et de guider les biopsies stéréotaxiques (cf. glossaire).

3.8 - Imagerie de perfusion

La vascularisation peut être étudiée en résonance magnétique, sans injection de produit de contraste, par les techniques angiographiques dites en temps de vol qui donnent une imagerie anatomique des principaux vaisseaux artériels et veineux, ou en contraste de phase, qui permettent d’apprécier et d’approcher la direction et la vélocité des flux.

Mais l’IRM permet également une étude de la microcirculation en utilisant des traceurs endogènes ou exogènes dont le passage dans un capillaire modifie localement le signal du tissu.

Les traceurs endogènes peuvent être des protons artériels excités de façon particulière avant leur passage dans le volume exploré et les traceurs exogènes des agents paramagnétiques de contraste injectés par voie veineuse.

3.8.1 - Le principe

Le passage dans les capillaires d’une molécule pouvant capter du gadolinium, injecté par voie veineuse entraîne, par effet de sensibilité magnétique, une modification de signal d’un tissu en imagerie pondérée T2.

Le bolus d’agent paramagnétique crée sur son passage un déphasage artificiel des spins situés dans l’environnement du vaisseau, dans un rayon équivalant à celui du vaisseau.

La chute de signal est approximativement proportionnelle à la concentration capillaire de l’agent de contraste. La variation de l’intensité du signal est étudiée dans le temps, pendant le passage de l’agent de contraste.

3.8.2 - Imagerie

L’imagerie sera d’autant plus affinée avec l’utilisation du produit de contraste.

 Une courbe de perte de signal en fonction du temps peut être obtenue pour chaque voxel (ou dans une zone d’intérêt). Le temps de passage de l’agent apparaît en abscisse, le pourcentage de perte de signal relativement à la ligne de bas apparaît en ordonnée.

Les images sont traitées selon deux modes permettant d’obtenir deux types de cartographies. L’une rend compte de la surface sous la courbe de passage du produit de contraste (intensité négative de rehaussement) qui est proportionnelle au volume sanguin, l’autre reflète le temps de transit du produit de contraste dans la zone observée. Ce dernier est allongé dans une zone mal perfusée.

A l’inverse des techniques PET, l’imagerie de perfusion en résonance magnétique ne permet pas actuellement de mesure du débit sanguin cérébral dont les variations reflètent exactement et proportionnellement les modifications électriques, métaboliques puis cellulaires des zones ischémiques. Les paramètres obtenus en résonance magnétique ne représentent que des valeurs relatives et l’imagerie de perfusion ne permet actuellement qu’une approche des modifications hémodynamiques locales.

3.8.3 Application

L'imagerie de perfusion est utilisée pour tenter d'améliorer la caractérisation tumorale, de détecter les zones nouvellement vascularisées (qui ne sont pas toujours rehaussées après injection en imagerie conventionnelle) et les sites suspects de haut grade avant biopsie à visée diagnostique.

Comparée à l’imagerie de diffusion, son intérêt est cependant limité. En effet, à partir d’une série de vingt cas, les valeurs pronostiques positives et négatives étaient respectivement de 94 et 63% pour l’imagerie de diffusion et 88 et 44% pour l’imagerie de perfusion. Pourtant, l’imagerie de perfusion était dans 12% des cas la seule séquence positive, montrant des anomalies hémodynamiques tandis que les séquences conventionnelles ou l’imagerie de diffusion étaient normales.

L'imagerie de perfusion peut orienter les décisions thérapeutiques. En effet, si le mécanisme principal de l'ischémie est l'occlusion artérielle, le traitement d'urgence devrait viser au rétablissement du flux.

Mais le risque élevé de cas faussement positifs dus à des lésions vasculaires chroniques limite son intérêt diagnostique. L’imagerie de perfusion (surtout si elle est corrélée à l’imagerie de diffusion) a un intérêt pronostique.

3.9 - Le pic de choline en spectrométrie

Espoir de la recherche actuelle, cette technique permet d’augmenter la spécificité de l’étude d’un traitement anticancereux mammaire avec l’utilisation d’un IRM.

Dans un organe atteint de cancer, les taux de choline et phosphocholine (cf. glossaire) sont généralement plus élevés que dans les organes sains.

Les études cliniques sur les lignées de cellules indiquent que le glycerophosphocholine  dans les cellules saines se transformaient en phosphocholine dans les cellules malignes tout au long de l’évolution de l’état cancéreux.

La majorité de ces études ont été réalisées avec des IRM de 1,5 Tesla. Les résultats pour la choline indiquent qu’il s’agit d’un bon marqueur métastatique avec une sensibilité de 65% et une spécificité de 100% (par rapport à des résultats de biopsie).

Des études préliminaires sur des mesures utilisant une spectroscopie de proton à 4 Tesla avec un délai de 24h après la prise du néoadjuvant entre chaque prise, révèle que le taux de choline  est un indicateur précoce de la réaction de la tumeur face au traitement (études du  RSNA en 2003).

IV : Pré requis pour une IRM plus sensible et spécifique au cancer du sein

Voici une liste des 10 pré requis pour rendre l’IRM plus sensible et spécifique du cancer du sein :

4.1 - Champ électromagnétique fort et haute homogénéité

Au dessus de quelques dixièmes de tesla, le rapport signal sur bruit de l’image croit de manière linéaire avec le champ magnétique. Plus le signal sur bruit est élevé, mieux on peut détecter les anomalies. Un champ magnétique élevé va créer un rapport signal sur bruit important pour un même voxel. Il faudra donc augmenter la résolution spatiale dans un temps d’acquisition réduit.

Ce champ magnétique élevé doit également être homogène sur le secteur dont on fait une image. Pour l’IRM du sein,  le champ magnétique statique sur les 2 seins ne doit pas varier de manière significative pendant l’examen.

 Les protons ont une fréquence de résonance différente dans l’eau et dans la graisse d’environ 3.5 particules par million (ppm). L’homogénéité du champ magnétique doit être significativement meilleure que 3.5, afin de permettre une bonne suppression des tissus graisseux par sélection chimique (si on supprime à l’image les graisses, on aura une visibilité sur le reste des tissus y compris d’éventuelles lésions).

Le critère standard est un champ magnétique d’une homogénéité en dessous de 1 ppm, ce qui n’est pas facile à atteindre avec les IRM actuels.

4.2 - Imagerie bilatérale dans une position de décubitus ventral avec immobilisation de la poitrine

Il est recommandé de procéder à une image bilatérale (des deux seins simultanément) pour trois raisons :

      comparer les deux seins permet d’identifier des rehaussements locaux et empêche la détection de faux rehaussements., ce qui arrive de manière bilatérale lors de la pré-ménopause, et chez certaines femmes en post ménopause suivant un traitement hormonal ;

      d’après des études récentes, il y a 3 à 5 % de chance de détecter un cancer sur le 2^ème sein ;

      lors d’une image unilatérale dans le plan transaxial ou coronal, le sein controlatéral peut provoquer des artéfacts (surtout si l’encodage de phase se fait de gauche à droite).

Ces images bilatérales sont réalisées grâce à l’utilisation d’un émetteur corps entier et d’un récepteur spécifique des 2 seins.

4.3 - Une séquence de pré contraste pondérée en T2 pour identifier les kystes

Les kystes mammaires ont des T1 et T2 extrêmement longs en comparaison avec les autres tissus mammaires, et relativement similaires au liquide cérébro-spinal dus à leur haute teneur en eau. Les kystes ont peu de macromolécules qui pourraient raccourcir le T1, et manquent de structures cellulaires qui raccourciraient le T2.

      Les kystes apparaissent plus sombres que les autres tissus mammaires sur des séquences fortement pondérées en T1 à cause de leurs T1 plus longs, bien que leur plus grande densité en hydrogène tend à compenser le contraste en T1 entre les kystes et les autres tissus mammaires.

      Les kystes apparaissent plus brillants que les autres tissus mammaires sur les séquences pondérées en T2 à cause de leurs T2 plus longs et leur haute teneur en hydrogène. Ces deux paramètres agissent de concert pour rendre les kystes brillants.

      Ces kystes sont identifiés plus facilement par leur brillance avec des séquences de spin écho ou spin écho rapide avec des TR longs (plusieurs secondes) et des TE longs (de 80 ms à plus)

  Figure 1.13 : séquence d’écho de spin rapide : les kystes apparaissent comme des zones uniformément brillantes sur le sein gauche.

4.4 - Une séquence écho de gradient 3DFT pondérée en T1 pour les images de fort contraste

Le T1 raccourci par le gadolinium rend les lésions plus brillantes que la plupart des tissus environnants (autres que la graisse).

Dans la plupart des études, les lésions apparaissent dans les deux séquences pré et post contraste (voir figure 1.14)

On préférera une image 3DFT à une image 2DFT, car le signal sur bruit est plus important en 3DFT, puisqu’il est acquis à partir d’un volume et non pas à partir d’une surface simple comme en 2DFT.

 Figure 1.14:

A : Image pondérée en T1 avec suppression des tissus graisseux.

B : Coupe sagittale de pré contraste de la même coupe.

C : Image de pré contraste sagittale d’une autre coupe sur le même sein.

D : Image de post contraste de la même coupe qu’en C, mettant en évidence une deuxième lésion spiculée.

E : Intensité maximum de projection de toutes les coupes sagittales, mettant en évidence les 2 lésions.

4.6 - Réaliser des coupes d’épaisseur inférieure ou égale à 3 mm

L’épaisseur minimale de coupe détermine la taille de la lésion la plus petite visible : en effet, pour pouvoir détecter une lésion de 3 mm, l’épaisseur de coupe doit être de 3 mm ou moins.

  Figure 1.16 : Effet de l’épaisseur de la coupe sur la visibilité des tissus. Il y a un effet de volume croissant avec l’augmentation de l’épaisseur de la coupe.

4.7 - Une taille de pixels inférieure à 1 mm dans chaque direction du plan

De petites tailles de pixels améliorent la proportion de détails fins pour le radiologiste. De plus petits pixels fournissent une meilleure définition des bords des lésions et une meilleure visibilité des fines spiculations associées à beaucoup de cancers invasifs du sein.

On peut obtenir des pixels de moins de 1mm dans chaque direction du plan pour une image bilatérale, en sélectionnant un plan sagittal et en utilisant une FOV (Filter of view = champ de vue) de 20 cm ou moins, avec une matrice 256*256 : on obtient alors un pixel de 0.78*0.78 mm.

Pour une image transaxiale ou coronale, on peut utiliser une FOV de 32-36 cm, avec une matrice 384*384, et on obtient une taille de pixels d’à peine moins de 1mm.

On peut également utiliser une FOV rectangulaire, avec une FOV réduite lors de l’encodage de phase, ce qui réduit le temps d’acquisition de l’image.

4.8 - Sélection de la direction d’encodage de phase afin de minimiser les artefacts

Les mouvements cardiaques et respiratoires sont la source principale d’artéfacts. Ces artéfacts de mouvement se propagent dans l’image dans la direction du plan d’encodage de phase.

C’est pourquoi, pour diminuer ces artéfacts, il est nécessaire d’orienter cette direction de plan. Ce qui signifie que la direction d’encodage de phase ne devrait jamais être antérieure postérieure.

Figure 1.17 :

A : Image axiale pondérée en T1, avec un encodage de phase antérieur postérieur, mettant en évidence des artéfacts importants se propageant verticalement dans les seins.

B : Image axiale pondérée en T1 chez une autre patiente, avec un encodage de phase de gauche à droite : il n’y a pas d’artéfacts.

4.9 _ Administration de Gd-DTPA : 0.1 à 0.2 mmol/kg, suivie d’un flush de 20 ml d’eau saline

La dose standard de Gd-DTPA administrée pour faire des images du cerveau et de la colonne, est de 0.1 mmol/ kg (par exemple, la dose injectée à une femme de 50 kg est de 5 mmol).

Une étude réalisée par Heywang – Kobrunner, a montré une comparaison entre une injection de 0.1 mmol/kg et une injection de 0.16 mmol/kg pour un IRM du sein. La détection fut meilleure avec la dose la plus forte : 3 carcinomes supplémentaires aux 54 détectés avec les 2 doses, ont été trouvés. (Les 3 cancers supplémentaires étaient de taille inférieure à l’épaisseur des coupes)

La vitesse d’injection joue également un rôle : selon une étude, on a comparé la détection pour des vitesses d’injection de 0.5 ml/sec et 2 ml/sec sur 27 femmes avec deux injections à des jours différents. On a alors constaté une détection plus rapide avec la vitesse la plus élevée.

Une force d’injection est aussi nécessaire afin de maintenir constants la vitesse et le temps d’injection. Pour s’assurer que tous les agents de contraste sont bien envoyés dans la circulation sanguine du patient, on peut rincer la seringue avec 20 ml de  solution saline.

4.10 - Un temps total d’acquisition pour les deux seins inférieur à 2 minutes

En IRM mammaire, c’est la demi vie (le temps après injection au bout duquel il n’en reste que la moitié dans la circulation sanguine) de l’agent de contraste sélectionné qui est importante. Pour les lésions malignes, la détection maximum se situe entre 90 et 180 secondes après l’injection, ce qui signifie que pour être capable de capter la dynamique d’une lésion, il faut que la résolution temporelle soit de 2 minutes ou moins. Pour des images bilatérales, les 2 seins doivent donc être scannés dans ces 2 minutes.

Conclusion

L'IRM mammaire est appelée à se développer de plus en plus dans les années à venir.

La meilleure accessibilité aux machines d'IRM, l'optimisation des performances de ces machines et l'élargissement des indications font que l'IRM est maintenant un outil d'imagerie intervenant tout à la fois dans le diagnostic, la surveillance et la prise en charge thérapeutique des patientes avec cancer du sein.

Partie II : Angiogénese et stratégies anti-angiogénique

Introduction

     La néovascularisation tumorale est un  phénomène crucial dans le développement des cancers et le pronostic vital : il existe de fait une corrélation directe entre l’angiogénese tumorale et la survie des patients.

Les progrès accomplis dans la connaissance des mécanismes de la néoangiogénèse permettent d’imaginer une intervention aux différentes étapes du processus, notamment grâce à l’utilisation de molécules anti-angiogéniques.

L’utilisation de l’imagerie en général et de l’IRM en particulier permet actuellement une exploration détaillée de l’angiogénèse tumorale.

I : Mécanismes de l’angiogénèse tumorale

 Le développement d’une lésion tumorale implique le franchissement de différentes barrières anatomiques : l’ invasion du tissu normal adjacent, la migration à travers le réseau vasculaire pour coloniser des organes à distance, mais aussi la néovascularisation pour se développer au-delà d’un certain volume. L’invasion du tissu normal adjacent et les métastases (cf. glossaire) dans d’autres organes à distance de la lésion primitive sont les facultés essentielles des lésions tumorales, susceptibles de mettre en péril le pronostic vital.

Figure 2.1 : L’angiogénèse

1.1 - Présentation de l’angiogénèse tumorale

        L’angiogénèse tumorale désigne la capacité des cellules tumorales à stimuler l’apparition et le développement des vaisseaux sanguins et à favoriser ainsi leur propre croissance.

 L’acquisition d’un pouvoir angiogénique par les cellules tumorales survient généralement à un stade précoce de l’histoire naturelle des tumeurs (cf. glossaire). Elle traduit habituellement le passage d’un stade localisé in situ à un stade invasif.

De fait, l’absence de pouvoir angiogénique et invasif des cancers localisés contribue à expliquer pourquoi ces cancers ne donnent pas de métastases et peuvent être guéris par un traitement local. Lorsque les tumeurs atteignent une certaine masse (un volume critique d’1,5 mm  environ), leurs besoins métaboliques en oxygène et nutriments dépassent la capacité des mécanismes cellulaires normaux de distribution. Cette demande accrue est alors assurée par l’augmentation de la densité des vaisseaux environnants, témoin de l’induction de la prolifération vasculaire.

Sur le plan physiologique, on observe 3 zones de perfusion intra-tumorale (cf. figure 2.2).

- une zone périphérique bien perfusée et dense ;

- une zone intermédiaire ;

- une zone centrale quasi avasculaire et non perfusée.

Il en résulte un véritable gradient de densité de vaisseaux.

Figure 2.2 : Vascularisation tumorale

La transition vers la capacité angiogénique dépend de la production de facteurs de croissance (cf. glossaire) secrétés par les cellules tumorales ou par les cellules du micro-environnement tumoral, comme le facteur de croissance de l’endothélium (cf. glossaire)  vasculaire (VEGF), le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), les angiopoiétines… 

1.2 - Induction de la néoangiogénèse tumorale

Un cancer survient lorsque les cellules échappent à leurs propres programmes de croissance, devenant par suite « immortelles » : à ce stade les cellules ne perçoivent plus d’influence du milieu dans lequel elles évoluent. Ceci est classiquement du à des mutations conduisant soit à l’activation d’un protooncogène (cf. glossaire), soit à l’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur (par exemple le gène p53).

L’induction de la néoangiogénèse est un processus complexe. Dans certains cas, l’événement génétique à l’origine du processus tumoral peut également promouvoir la vascularisation. Dans d’autres cas, les mutations pro-angiogéniques peuvent provenir de l’instabilité génétique des cellules cancéreuses. Ainsi, une cellule peut subir une mutation surexprimant un facteur de croissance des cellules endothéliales créant ainsi une boucle paracrine incluant VEGF ou bFGF. Beaucoup de ces facteurs sont multifonctionnels (cf. figure 2.3). Par exemple, le facteur stimulant le développement des vaisseaux sanguins peut aussi surexprimant des enzymes protéolytiques nécessaires à l’expansion tumorale.

Les cellules tumorales elles-mêmes peuvent devenir très réactives à un facteur de croissance angiogénique.

Figure 2.3 : Evénements moléculaires à la base de l’angiogénèse tumorale. Le récepteur du facteur de croissance est autophosphorylé, déclenchant la voie du signal Ras conduisant au noyau (1). Dans certains cancers, le facteur de croissance a un effet similaire sur les cellules tumorales (2). Normalement, les facteurs de croissance sont piégés par l’héparine, comme cela se produit à la surface de l’endothélium vasculaire (3), mécanisme permettant de les stocker pour la néovascularisation.

 A l’état normal, les facteurs pro-angiogéniques sont en équilibre avec des facteurs anti-angiogéniques naturels, comme la thrombospondine, l’endostatine ou l’angiostatine. Dans les tumeurs, cet équilibre et rompu car il y a surproduction de facteurs favorisant l’angiogénese.

Figure 2.4 : Influence de la concentration des inhibiteurs de l’angiogénese.

1.3 - Mécanisme de la néoangiogénèse tumorale

Les facteurs pro-angiogéniques sont activés de deux manières :

- Une hypoxie induite par la prolifération des cellules se crée au centre des tumeurs. S’ensuit à la fois une transcription des gènes codant pour le VEGF et son récepteur (cf. glossaire) et une inhibition de la production des facteurs anti-angiogéniques.

- L’hypoxie attire les macrophages (cf. glossaire) dans la tumeur induisant la production de protéases (cf. glossaire) extracellulaires facilitant la migration des cellules.

Ces deux phénomènes aboutissent au déclenchement de la première étape de la formation des vaisseaux sanguins, processus se déroulant en 3 étapes.

Le déroulement de l'angiogenèse tumorale, peut être divisé en quatre étapes, chacune faisant intervenir des acteurs cellulaires et moléculaires spécifiques (Figure B5).

Figure 2.5 : Déroulement de l'angiogenèse tumorale. (D'après Kalluri, 2003).

1 : Activation des cellules endothéliales par le VEGF sécrété par les cellules tumorales

2 : Détachement des péricytes et dégradation de la membrane basale

3 : Prolifération et migration des cellules endothéliales vers la tumeur

4 : Formation du néovaisseau, recrutement des composants de la paroi vasculaire par les cellules endothéliales

1.4  Les facteurs de croissance de la néoangiogénèse tumorale

De tous les facteurs pro-angiogéniques, le VEGF est prédominant et nous allons l’étudier de façon plus détaillée.

Le bFGF ainsi que le Platelet-derived growth factor (PDGF) et l’interleukin-8 et insulin-like growth factor (IGF) sont également impliqués dans l’angiogénèse. Ces différents facteurs possèdent chacun leur propre récepteur endothélial.

      Le VEGF

        Ce facteur de croissance, fixant l’héparine, est produit par tous les types tumoraux. Il se fixe avec une forte affinité aux récepteurs transmembranaires endothéliaux VEGFR-1 et VEGFR-2. Cette interaction ligand-récepteur induit une cascade de signaux intramenbranaires augmentant ainsi l’activité tyrosine kinase du récepteur.

 De fait, le VEGF a un impact important sur l’intégrité des parois endothéliales aboutissant finalement à la prolifération des cellules endothéliales. De plus,  ce facteur de croissance agit également sur la perméabilité des vaisseaux provoquant une hyperperméabilité conduisant à une extravasation des protéines plasmatiques et à la formation d’une matrice favorable à la croissance des vaisseaux sanguins

Le VEGF peut induire la croissance d’une néovasculature  perméable très caractéristique. Dans le cas d’une croissance continue, une structure vascularisée désordonnée se développe : cette structure est largement perfusée et est constituée de vaisseaux présentant des degrés de maturation variables. Le maintien de ce type de structure peut être considéré comme un processus dynamique, avec des changements régionaux dans l’expression des facteurs de croissance.

Le VEGF est considéré comme un des principaux promoteurs de la néoangiogénèse tumorale. Ce facteur de croissance ainsi que ses récepteurs sont surexprimés dans les phases précoces des néovascularisations tumorales. Cette surexpression aboutit à la prolifération et à la migration des cellules endothéliales.

Du point de vue pratique, on a constaté à la fois une forte relation entre l’expression intra-tumorale du VEGF et le stade de la tumeur et une corrélation négative entre taux circulant de VEGF et pronostic vital.

      Le bFGF (Facteur de croissance classique des fibroblastes) :

Jusqu'à maintenant, au moins huit versions différentes de ce facteur de croissance ont été décrites; c'est le plus puissant mitogène parmi les facteurs de croissance endothéliaux connus. Le bFGF semble jouer un rôle très actif dans la formation de nouveaux vaisseaux et il peut induire la production de divers types de protéases, notamment les activateurs du plasminogène (cf. glossaire). Le bFGF est présent dans les cellules nerveuses, les kératinocytes (cf. glossaire), les macrophages et les cellules endothéliales; en outre, des chercheurs l'ont détecté dans des tumeurs reliées au cancer du cerveau, du pancréas, de la vessie et de la prostate. Le bFGF est rare dans d'autres formes de tumeurs, par exemple les cancer du sein et des voies gastro-intestinales, ce qui laisse croire à une expression hétérogène entre les diverses formes de tumeurs. En effet, des résultats d'études suggèrent une interaction entre le bFGF et l'activité de la protéase dans la régulation de la croissance tumorale.

      Le PDGF (Facteur de croissance des cellules endothéliales dérivé des plaquettes):

Les concentrations de ce facteur de croissance sont plus élevées dans les tumeurs du sein, de l'estomac, du côlon, de la tête et du cou. Des recherches ont indiqué que le PDGF et le VEGF participeraient ensemble à la formation de nouveaux vaisseaux.

1.5 Les inhibiteurs naturels de l’angiogénèse

- Troponine 1 ;                                        - Canstatine ;

- Thrombospondine 1 ;                             - Tumstatine ;

- Angiostatine ;                                       - Facteur 4 plaquettaire ;

- Endostatine ;                                        - Maspine ;

- Antithrombine ;                                     - Restine ;

- INF α/β ;                                              - Prothrombine 1,2.

- Vasostatine ;                                         - Interleukine 10, 12,18

Certaines de ces molécules sont en phase d'essai pour leur capacité anti-angiogénique, comme nous allons le voir ci-dessous.

II De nouvelles voies thérapeutiques : les anti-angiogéniques

2.1 Introduction

        De nouvelles voies de traitement se sont récemment ouvertes avec le développement des inhibiteurs de l’angiogénese. Actuellement, de nombreuses molécules sont en phase de test: c’est leurs capacités à arrêter, renverser ou ralentir la croissance tumorale qui sont testées. Bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, toutes ces molécules induisent des changements morphologiques au niveau des vascularisations tumorales, comme des apoptoses (cf. glossaire)  ou des modifications de la perméabilité microvasculaire par distension des jonctions serrées (cf. glossaire)  endothéliales.

Les réseaux vasculaires tumoraux diffèrent beaucoup des vaisseaux sanguins classiques. Leur aspect est désordonné, dilaté. Ils sont tortueux, fragiles et ne présentent aucune hiérarchisation.

Ces particularités expliquent les difficultés d’accès des thérapeutiques conventionnelles : en effet, la précarité de la perfusion au centre de la tumeur, la faible surface de diffusion et la pression interstitielle élevée empêchent l’utilisation de protocoles classiques. L’utilisation des cellules endothéliales, génétiquement stables, sélectives comme cible anticancéreuse prend donc tout son sens. Trois types de molécules sont des cibles potentielles :

- molécules interagissant avec les voies d’activation de l’angiogénèse tumorale

- molécules anti-angiogéniques ;

- inhibiteurs des métalloprotéinases (cf. glossaire) de la matrice.

2.2 Mécanismes d’action

        Les 3 étapes du processus d’angiogénese peuvent être inhibées par des agents médicamenteux spécifiques (cf. partie 2.3).

Etape 1 : Interaction facteurs pro-angiogéniques- récepteurs cellulaires

La première étape médiée par les facteurs de croissance peut être inhibée par des anticorps (cf. glossaire)  monoclonaux humanisés anti-VEGF (par exemple : Avastin®). Ces anticorps ont la propriété d’empêcher la liaison du VEGF avec son récepteur. Ils sont actuellement proposés dans le traitement de certains cancers métastatiques, dont ceux du colon. Des anticorps anti-VEGF-R2, ainsi que des inhibiteurs de la tyrosine kinase associée au récepteur, sont également en cours de développement.

Etape 2 : Prolifération des cellules endothéliales.

Elle peut être bloquée par des inhibiteurs naturels comme la thrombospondin1, l’angiostatine ou l’endostatine. Les études expérimentales ont montré une efficacité spectaculaire de ces agents, sans effets secondaires ni acquisition de résistance au traitement. Malheureusement, les phases cliniques ont été décevantes.

Etape 3 : Migration des cellules dans la matrice extracellulaire :

Ce stade peut être inhibé par des protéases. Les tests cliniques n’ont cependant pas donné de résultats efficients.

Une autre approche pouvant conduire à la diminution de la vascularisation tumorale consiste en la destruction des vascularisations établies par des agents chimiques : les Vascular Targeting Agents. Ces VTAs sont capables d’induire une chute rapide et spécifique de l’acheminement du sang aux tumeurs. Les VTAs semblent capable de reconnaître les différences physiopathologiques existant entre l’endothélium normal et l’endothélium tumoral.

2.3 Chimiothèque

Nous présentons ici une liste non exhaustive des molécules anti-angiogéniques en cours d’étude. En effet, plus de 80 molécules sont étudiées actuellement en phase I et II (cf. Annexe 2) et 15 en phase III : une recherche du mot anti-angiogénique dans la base de donnée Pubmed renvoie en effet à plus de 2187 articles et celle du mot angiogénèse à quelques 21297 sources !

2.4 Perspectives

2.4.1 - Obtention de données biologiques de façon moins invasive

Les différentes études cliniques présentées ci-dessus ont montré que beaucoup d’inhibiteurs de l’angiogénèse sont assez bien tolérés par les patients. Toutefois, pour pouvoir administrer de façon contrôlée ces molécules, il devient urgent de déterminer leurs activités biologiques optimales.

Les cibles des inhibiteurs, la dormance des cellules endothéliales ou les compressions vasculaires entraînants des ischémies  sont autant de points pouvant permettre la prédiction des activités tumorales. Ces données ne peuvent être actuellement obtenues de façon exhaustive qu’à l’aide de biopsies. Ce type d’examen étant très contraignant, il est très difficile de réaliser des biopsies répétées sur les mêmes patients.

2.4.2 - Développement de marqueurs des anti-angiogéniques.

2.4.3 - Utilisation du DEMRI et du pet SCAN pour démontrer l’activité des agents anti-angiogéniques et des VTAs (cF : Partie III).

2.4.4 - Etudes pharmacocinétiques permettant de déterminer précisément la relation dose/effet des différents anti-angiogéniques.

Ces études sont cruciales pour éviter l’administration de doses inadéquates.

2.4.5 - Etude combinée anti-angiogénique et molécules anticancéreuses cytotoxiques.

En effet, les agents anti-angiogéniques sont cytostatiques (cf. glossaire)  et ne peuvent pas induire de régression tumorale chez les patients présentant des cancers avancés ou métastasés.

2.4.6 - Etude combinée d’anti-angiogéniques possédant des mécanismes d’inhibitions différents.

2.4.7- Thérapie génique :

Elle consiste à transférer le gène codant la protéine d’intérêt dans une cellule hôte afin de la surexprimer. La thérapie génique permet l’administration directe des inhibiteurs, une spécificité accrue du traitement et une régulation possible en utilisant un promoteur inductible.

Pour conclure, après 5 ans d’études cliniques sur les agents anti-angiogéniques, les résultats semblent prometteurs : ces agents ont le potentiel pour être des anticancéreux performants. Pour ceci, des études de phase 1 spécialement conçues sont nécessaires afin de définir plus précisément les dosages, dosages pouvant être testés de manière randomisée en phase 2.

        A l’inverse, le rôle des VTAs n’a pas pu être correctement établi dans les essais de phase 1 conduits jusqu’à présent.

        Les anti-angiogéniques sont bien au cœur des traitements anti-tumoraux en cours de recherche et aucun doute n’est permis quand à leurs futurs rôles cliniques.

III : Imagerie et angiogénese : diagnostic et surveillance ?

3.1 Présentation 

        Le caractère relativement bien toléré des traitements anti-angiogéniques pose paradoxalement le problème de l’adaptation de leur posologie et de la surveillance de leur activité par des méthodes non invasives d’imagerie fonctionnelle permettant de visualiser la perfusion tumorale, comme le PET scan ou l’IRM dynamique.

Un autre problème pratique posé par les traitements anti-angiogéniques actuels est la définition de leur place dans la stratégie anti-tumorale, qui devrait inciter à les tester dans des essais combinés.

3.2 Principes d'exploration de la néo-angiogenèse en imagerie

L’imagerie, jusqu’alors anatomique, évolue actuellement afin d’exploiter les connaissances acquises sur la biologie tumorale, et améliorer ainsi ses capacités de détection, de caractérisation et de suivi thérapeutique des cancers.

 Deux approches sont possibles pour imager la néoangiogenèse, utilisant l'ensemble des outils à notre disposition (médecine nucléaire, échographie, tomodensitométrie, IRM ou, plus récemment, imagerie optique) : la quantification de paramètres reflétant la microcirculation tumorale et l'imagerie moléculaire.

►Imagerie dynamique

L'acquisition répétée d'images après injection intraveineuse de produit de contraste permet de suivre le rehaussement tissulaire et d'en déduire des paramètres reflétant la microcirculation tumorale. L'angiogénese tumorale a pour conséquence une augmentation de la densité vasculaire qui, en imagerie, se traduit par une augmentation du flux sanguin et du volume sanguin tumoral. Les vaisseaux tumoraux ont comme autre particularité leur perméabilité élevée due à la formation incomplète des jonctions intercellulaires et de la membrane basale. Cette caractéristique peut être mesurée en imagerie par la constante de transfert endothélial et le volume de distribution extravasculaire et extracellulaire. Ces paramètres de perfusion et de perméabilité (ou leurs dérivés) ont été utilisés avec succès pour détecter les tumeurs, différencier les lésions bénignes des lésions malignes, et pour le suivi de thérapies anti-angiogéniques en IRM dans les cancers cérébraux et du sein, et en tomodensitométrie dans les cancers cérébraux, les métastases hépatiques et le nodule pulmonaire solitaire. En médecine nucléaire, le PET a également démontré sa capacité à quantifier la microcirculation tumorale avec le [¹⁵O] H2O et le [¹⁵O] CO et apporte également des informations sur le métabolisme tumoral avec le fluorodéoxyglucose marqué.

►L'imagerie moléculaire :

Les cellules endothéliales tumorales diffèrent des cellules endothéliales normales par leur activité proliférative, et expriment des marqueurs spécifiques qui peuvent être ciblés par un agent de contraste, tels que le récepteur du VEGF, l'intégrine alpha_Vbeta₃ ou la fibronectine. La méthode d'imagerie doit alors être très sensible, car la quantité d'agent de contraste accumulée dans les tissus est toujours faible. Deux méthodes d'imagerie répondent à ce critère : la médecine nucléaire et l'imagerie optique, sensibles à des doses nano ou picomolaires d'agent.

En conclusion, l'imagerie fonctionnelle permet de compléter l'exploration anatomique conventionnelle des cancers en apportant des informations spécifiques de l'angiogénèse tumorale, le plus souvent dans le même temps diagnostique, ne nécessitant ainsi pas d’examen supplémentaire.

3.3 Perspectives des applications de l’IRM

        Présentation :

        L’imagerie par résonance fonctionnelle dynamique (IRM), utilisée conjointement avec des médias de contraste macromoléculaire (MMCM) et un suivi cinétique, permet le monitorage des variations des micro vascularisations tumorales suite à l’administration de thérapies anti-angiogéniques. Ceci se réalise pratiquement en quantifiant certains paramètres des microvaisseaux, comme la perméabilité trans-endothéliale (Kps) ou la fraction de volume plasmatique.

Domaine jusqu'à présent réservé de la médecine nucléaire, l'imagerie moléculaire se développe en radiologie classique. L'imagerie moléculaire est tout simplement une imagerie fonctionnelle qui permet, grâce à un traceur, d'étudier le fonctionnement des organes. Elle est nommée imagerie moléculaire ou métabolique, parce qu'on peut voir le devenir d'une molécule dans l'organisme.  Or, aujourd'hui apparaissent des produits de contraste qui permettent à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de produire des types d'images obtenus jusqu'ici par la tomographie par émission de positons (PET Scan) avec l'injection de produits radioactifs, aussi appelé radiopharmaceutiques.  A cette différence près que l'IRM n'utilise pas de produits radioactifs et qu'elle offre en outre une résolution d'image plus grande. Celle-ci est de l'ordre 0,5 millimètre pour l'IRM contre 2 millimètres pour le PET Scan.

         Toutefois, les deux techniques ne s'opposent pas. Elles sont au contraire complémentaires : chacune étant capable de cibler des organes différents. En médecine nucléaire par exemple, le fluorodeoxyglucose (FDG), composé d'un isotope radioactif du fluor et de glucose, permet de détecter les tumeurs. Celles-ci consommant beaucoup de sucre, elles fixent le FDG. Ainsi, là où le scanner montrera un nodule sans pouvoir préciser s'il est bénin ou malin, l'analyse du PET Scan permettra dès le cliché de définir la nature du tissu.

         L'IRM suit une voie parallèle. Par exemple, l'injection d'un produit à base d'oxyde de fer permet déjà de repérer les tumeurs du foie. Les macrophages du foie captent en effet l'oxyde de fer, à l'inverse des métastases. Si l'IRM permet de voir une zone " blanche " dans le foie, il s'agira probablement d'une tumeur.

        Recherches en cours :

                 L’équipe d’Andréas VOLK (équipe " Spectroscopie et imagerie de RMN in vivo" dans l’UMR 350 Inserm/Institut Curie) utilise l’IRM pour observer l’évolution du volume et des paramètres liés à la vascularisation de tumeurs chez la souris. Pour cela, elle dispose d’un appareil d’IRM de dernière génération (équipé d’un aimant supraconducteur de 4,7 Testa) dédié à l’imagerie du petit animal.

Pour le suivi du développement, les chercheurs acquièrent des images 3D de la tumeur à différents moments. Ils ont notamment montré, sur un modèle de carcinome hépatocellulaire chimio-induit, que l’inhalation par la souris d’un gaz hyperoxide, le carbogène (95 % 02 ; 5% CO2), augmente le signal RMN dans la tumeur. Ceci peut s’expliquer par une diminution de la concentration de la deoxy-hémoglobine dans les zones tumorales dotées d’une vascularisation fonctionnelle. Des images de RMN, acquises rapidement (toutes les 2 secondes) et synchronisées avec le rythme respiratoire, donnent une vision de la distribution spatiale de la vascularisation fonctionnelle.

L’équipe a étudié les caractéristiques de la réponse au carbogène lors du suivi longitudinal de ces tumeurs hépatiques. Pour la majorité des tumeurs, le signal augmente très rapidement après le début de l’inhalation du carbogène. La stabilité du profil temporel de la réponse pour une durée d’au moins trois semaines pourrait offrir une fenêtre suffisante pour l’évaluation d’un traitement anti-angiogénique ou anti-vasculaire.
Cette approche, complètement non invasive, est évaluée sur différents types de modèles tumoraux (implantés en sous-cutané, chimio-induites…). Elle sera associée à d’autres approches d’IRM fonctionnelles basées sur l’administration d’agents de contraste exogènes, afin de décrire au mieux les caractéristiques vasculaires de la tumeur.
Les protocoles associant des techniques d’IRM anatomique et fonctionnelle deviendront des outils de choix pour suivre sur le même sujet l’évolution tumorale afin d’évaluer de nouveaux traitements…

                 L'IRM permettra bientôt d’aller plus loin, comme le laisse espérer ce qui se fait en laboratoire aujourd'hui. Les travaux consistent notamment à fixer sur les molécules de gadolinium (produit aux propriétés paramagnétiques déjà couramment utilisé) des substances susceptibles d'être captées par les récepteurs de cellules spécifiques. Ainsi, il serait possible d'observer la formation des néovaisseaux et donc de diagnostiquer de manière précoce la formation de tumeurs. Selon Charles André Cuenod, Docteur de radiologie de l'hôpital européen Georges Pompidou à Paris, de nombreuses pistes existent : on peut également cibler des récepteurs du glucose, observer la mort cellulaire, etc. Ce qui permet d'imaginer une médecine de prévention pour les populations à risque.

Conclusion

Les thérapies anti-angiogéniques ont le potentiel de modifier les chimiothérapies traditionnelles du fait des nombreux avantages qu’elles offrent : accès facile à la cible, indépendance vis-à-vis des mécanismes de résistance des cellules tumorales et larges spectres d’action.

Dans le cadre du traitement des cancers, l’inhibition de l’angiogénese semble bel et bien prometteuse. Cependant, la poursuite des études précliniques et cliniques est essentielle afin de bien définir les modalités effectives d’application de cette nouvelle forme de thérapie.

De plus, les protocoles associant des techniques d’IRM anatomique et fonctionnelle deviendront des outils de choix pour suivre sur le même sujet l’évolution tumorale afin d’évaluer de nouveaux traitements.

L’association de l’IRM aux stratégies anti-angiogénique apporte actuellement des informations précieuses sur le développement tumoral et permettra à terme une précision de traitement privilégiée.

Conclusion générale

         Les coûts humains et matériels font du cancer du sein un enjeu majeur de santé publique.

 En plus des méthodes classiques de détection et de traitement, il est désormais possible de le combattre  sur deux nouveaux fronts:

      L’inhibition et le contrôle de la  néoangiogénèse tumorale par des stratégies médicamenteuses pour cibler le cœur des processus moléculaires ;

       L’utilisation de l’imagerie médicale (IRM) pour détecter et suivre de manière de plus en plus sensible et spécifique le cancer du sein.

        Ainsi, le contrôle de l’angiogénese tumorale suivi par IRM constitue actuellement un domaine de recherche très actif et prometteur. Il autorise, pour certains, l’espoir de faire un jour du cancer une maladie chronique contrôlable au même titre que le diabète ou l’insuffisance cardiaque.

Bibliographie

Articles:

R. Edward Hendrick. Breast MRI: Using physics to maximise its sensitivity and specificity to breast cancer.

NR Jagannathan, M Kumar V Seenu. Evaluation of total choline from in-vivo volume localized proton MR spectroscopy and its response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. In British Journal of Cancerology 2001; 84: 1016-1022.

MA Jacobs, PB Barker, PA Bottomley. Proton Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging of Human Breast Cancer: A Preliminary study. In Journal of Magnetic Resonance Imaging 2004; 19: 68-75.

DUPONT Sébastien, Université Paris XI Centre d’Orsay.

L’imagerie par résonance magnétique nucléaire.

Zhang Zi-Lai, Wang Jin-Hui, Liu Xin-Yuan. Current Strategies and Future Directions of Antiangiogenic Tumor Therapy. In Acta  Biochimica et Biophysica Sinica 2003, 35(10).

Herbert Hurwitz. Introduction: targeting angiogenesis in cancer therapy. In

The Oncologist 2004; 9(suppl 1):1

Manoj Kumar Gupta, Ren-Yi Qin. Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis. In World Journal of Gastroenterology 2003; 9(6):1144-1155

Falm Eskens. Angiogenesis inhibitors in clinical development; where are we now and where are we going? In British Journal of Cancerology (2004) 90, 1-7

Folkman J., Kalluri R. Etre cancéreux et en pleine santé à la fois. In Courrier international n°699, 25-31 mars 2004, p. 52

J.W. Distler, A. Hirth, M. Kurowska-stolarska, R. E. Gay, S. Gay, O. Distler.

Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis

In The quarterly journal of nuclear medicine 2003; 47

C.P.Goscin, C.G.Berman, R.A.Clark. Magnetic resonance imaging of the breast

In Cancer Control September/October 2001, Vol.8, No.5.

Ouvrages:

Biochimie générale, 9^e édition.

Jacques-Henry Weil.

Editions Dunod, Paris 2001

Biologie et physiologie animale, 23^e édition.

Wehner, Gehring.

Editions De Boeck Université, Paris 1999.

Sources internet :

http://irm-francophone.com/

http://www.mr-tip.com

http://www.reseauproteus.net/fr/Actualites/Statistiques/Fiche.aspx?doc=cancer_sein_2002_st

http://www.med.univ-angers.fr-discipline-radiologie-PDFs-DC1_IPDM-Bases_IRM.pdf.ur

http://www.anaes.fr/anaes/Publications.nsf/nPDFFile/RE_LILF_5CJKY4/$File/ACR.pdf/

Glossaire

Glossaire Partie 1

Antenne : accessoire destiné à l’émission ou à la réception d’un rayonnement électromagnétique. Le rayonnement électromagnétique n’intéresse la RMN que par sa composante magnétique qui couple les spins aux bobines.

Champ de gradient : un champ magnétique dont l’intensité change dans une direction donnée. De tels champs sont utilisés en IRM en conjonction avec les excitations sélectives pour délimiter une région de l’espace et également pour encoder spatialement les signaux de RMN réémis par l’objet. Mesuré en Teslas par mètre.

Champ magnétique : la région de l’espace qui entoure un aimant (ou un conducteur parcouru par un courant) possède certaines propriétés. L’une d’entre elles est qu’un petit aimant placé dans une telle région de l’espace subit un couple qui tend à l’aligner dans une direction donnée. Le champ magnétique est une quantité vectorielle. Un champ magnétique produit des forces d’aimantation sur un corps qui lui est soumis.

Echo de spin : réapparition du signal RMN après la disparition du signal de précession libre. Il résulte d’une inversion effective du déphasage des spins (refocalisation) réalisée par l’inversion du gradient de champ magnétique ou par des séquences de radiofréquence spécifiques. Les séquences d’échos de spin multiples stimulés à différents temps permettent de déterminer T2 en minimisant l’effet de l’inhomogénéité du champ magnétique. Presque toutes les techniques d’imagerie utilisent la formation d’un ou de plusieurs échos.

Imagerie par transformée de Fourier : technique d’IRM dans laquelle au moins une dimension est encodée en phase par l’application d’impulsions de gradients d’amplitude ou de durée variable avant la lecture du signal RMN en présence d’un gradient de champ magnétique d’encodage en fréquence appliquée dans la direction perpendiculaire au gradient variable. La transformée de Fourier est alors utilisée pour construire une image à partir de l’ensemble des signaux RMN doublement encodés.

Impulsion 180° : impulsion de radiofréquence conçue pour basculer le vecteur d’aimantation macroscopique de 180° autour d’un axe du système de référence tournant. Habituellement, la rotation s’effectue autour des axes perpendiculaires à la direction du champ magnétique statique. Appliquée à des noyaux initialement alignés dans la direction du champ magnétique, cette impulsion produira une inversion de l’aimantation mais ne créera pas d’aimantation transversale.

Impulsion 90° : impulsion de radiofréquence conçue pour provoquer une rotation du vecteur d’aimantation macroscopique de 90° autour d’un axe du système de référence tournant. Habituellement la rotation s’effectue autour d’un des axes perpendiculaires à la direction du champ magnétique statique. Appliquée à des spins initialement alignés avec le champ magnétique statique, cette impulsion produira une aimantation transversale et un signal de précession libre FID.

Inversion-récupération (IR) : technique de RMN impulsionnelle qui peut-être utilisée en IRM. Dans cette séquence, l’aimantation nucléaire est inversée à un temps qui précède d’environs T1 le début de la séquence habituelle d’imagerie par encodage. La relaxation partielle des spins ayant eu lieu dans les différentes parties de l’échantillon peut-être exploitée pour produire une image fortement dépendante de T1. Cette procédure peut mettre en lumière des différences entre les structures qui possèdent des temps de relaxation T1 différents. Remarquons cependant qu’il ne produit pas directement une image des T1. Dans une région déterminée, T1 peut être calculé par le biais des variations d’intensité des signaux recueillis au cours de séquences caractérisées par des délais de récupération variables.

Kyste : cavité anormale remplie de liquide et recouverte d’un endothélium.

          - Kyste arachnoïdien : kyste contenant au moins en partie du Liquide Céphalo-Rachidien.

          - Kyste épidermoïdien : kyste dérivé de l’épiderme.

Mammographie : image médicale obtenue par les méthodes de la radiographie, de l'échographie, de la gammatomographie ou de la résonance magnétique dans un but de dépistage ou de diagnostic des maladies du sein.

Mouvement brownien : suite de déplacements aléatoires indépendants et isotropes des particules dans un liquide

Parenchyme : ensemble des tissus fonctionnels d'un organe (généralement glandulaire), par opposition au tissu de soutien ou stroma.

Pixel : acronyme de picture element (élément de l’image). La plus petite partie élémentaire d’une image digitale.

Relaxation longitudinale = Longitudinal relaxation : retour de l’aimantation longitudinale à sa valeur d’équilibre après une excitation. Nécessite un échange d’énergie entre les spins nucléaires et le réseau.

Résonance : une vibration de large amplitude dans un système mécanique ou électrique causée par une stimulation périodique relativement faible mais de fréquence proche ou égale à la fréquence naturelle du système. Dans les appareils RMN, la résonance se rapporte au phénomène de résonance magnétique nucléaire lui-même ou à l’accord du circuit RF.

Saturation : un état de non équilibre en RMN dans lequel un nombre égal de spins sont alignés avec et contre la direction du champ magnétique. Il n’apparaît donc aucune aimantation globale. Terme également utilisé dans le cas où le système n’a pas complètement retrouvé sa valeur d’équilibre. Dans ce cas, l’état de saturation partielle peut être produit par des impulsions RF appliquées à la fréquence de Larmor avec un temps de répétition court comparé à T1.

Saturation-récupération (SR) : type particulier de séquence de saturation partielle dans laquelle l’impulsion RF de lecture de l’aimantation suit une impulsion à 90° ayant provoqué une saturation du système.

Transformée de Fourier (FT) : procédure mathématique utilisée pour analyser le contenu en fréquence d’un signal à partir de la mesure de son amplitude en fonction du temps et vice versa. La transformée de Fourier est utilisée pour produire un spectre à partir du signal de précession libre (FID) dans les techniques de RMN impulsionnelle. Cette méthode est essentielle à la plupart des techniques d’imagerie.

Voxel : acronyme de volume élément, l’élément tridimensionnel correspondant à un pixel pour une épaisseur de tranche donnée.

Glossaire Partie 2 :

Anticorps : molécule réceptrice (immunoglobuline) qui reconnaît un antigène (substance étrangère à l’organisme) spécifique et forme avec celui-ci un complexe.

Apoptose : mort cellulaire programmée.

Cellule : unité biologique la plus petite, capable de vivre de manière autonome.

Cytostatique : s’oppose à la croissance et à la multiplication des cellules

Endothélium : revêtement cellulaire interne des vaisseaux et des cavités cardiovasculaires.

Facteur de croissance : molécule sécrétée par certaines cellules et dont la fonction est de stimuler ou de ralentir les divisions d'une population donnée de cellules

Jonction communicante : rapprochement des membranes de deux cellules adjacentes, permettant à celles-ci de communiquer entre elles.

Jonction serrée : jonction étanche entre deux cellules, empêchant le passage de toute substance dans l’espace intercellulaire.

Keratinocytes : cellules constitutives de l’épiderme.

Macrophage : type particulier de globule blanc qui prélève les antigènes par endocytose (processus de prise d’éléments liquides ou solides).

Matrice extracellulaire : substance fondamentale extracellulaire dans laquelle sont incluses les cellules formant des tissus.

Métastase : tumeur maligne secondaire à une tumeur primitive du système nerveux central ou à un cancer viscéral primitif. Les métastases sont très fréquentes et peuvent siéger en n'importe quel point du système nerveux central, mais les plus fréquentes sont celles des hémisphères cérébraux. Elles peuvent être uniques ou multiples et de taille variable. Leur origine est variable, mais le plus fréquemment elles proviennent du poumon ou du sein.

Paracrine : fonctionnement qui correspond à la sécrétion dans le milieu intérieur d’une substance dont les cibles sont distinctes de la cellule productrice.

Plasminogène : protéine plasmatique inactive participant à la fibrinolyse en se transformant en plasmine sous l’effet d’activateurs.

Protéase : enzyme agissant sur les protéines pour les cliver.

Protooncogène : gènes cellulaires dont les produits participent normalement aux communications intra ou intercellulaires.

Récepteur : relais de communication situé dans la cellule ou sur sa membrane sur lequel se fixent des ligands (spécifiques ou non). Cette fixation permet la transmission de signaux à l’origine des réponses cellulaires.

Tumeur : ensemble de cellules transformées (à multiplication active et illimitée) dont le développement échappe à tout contrôle.

ANNEXE 1 : Classification ACR

Classification en six catégories des images mammographiques en fonction du degré de suspicion de leur caractère pathologique (en dehors des images construites et des variantes du normal)

CORRESPONDANCE AVEC LE SYSTÈME BIRADS DE L’AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOY (ACR)

ACR 0 : Des investigations complémentaires sont nécessaires : comparaison avec les documents antérieurs,

incidences complémentaires, clichés centrés comprimés, agrandissement de microcalcifications, échographie, etc. C’est

une classification « d’attente », qui s’utilise en situation de dépistage ou dans l’attente d’un second avis, avant que le

second avis soit obtenu ou que le bilan d’imagerie soit complété et qu’ils permettent une classification définitive.

ACR 1 : Mammographie normale.

ACR 2 : Il existe des anomalies bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire :

■ Opacité ronde avec macrocalcifications (adénofibrome ou kyste)

■ Ganglion intramammaire

■ Opacité(s) ronde(s) correspondant à un/des kyste(s) typique(s) en échographie

■ Image(s) de densité graisseuse ou mixte (lipome, hamartome, galactocèle, kyste huileux) ;

■ Cicatrice(s) connue(s) et calcification(s) sur matériel de suture ;

■ Macrocalcifications sans opacité (adénofibrome, kyste, adiponécrose, ectasie canalaire sécrétante, calcifications ;

vasculaires, etc.) ;

■ Microcalcifications annulaires ou arciformes, semi-lunaires, sédimentées, rhomboédriques1 ;

■ Calcifications cutanées et calcifications punctiformes régulières diffuses.

ACR 3 : Il existe une anomalie probablement bénigne pour laquelle une surveillance à court terme est

conseillée :

■ Microcalcifications rondes ou punctiformes régulières ou pulvérulentes, peu nombreuses, en petit amas rond isolé ;

■ Petit(s) amas rond(s) ou ovale(s) de calcifications amorphes, peu nombreuses, évoquant un début de calcification d’adénofibrome ;

■ Opacité(s) bien circonscrite(s), ronde(s), ovale(s) ou discrètement polycyclique(s) sans microlobulation, non calcifiée(s), non liquidiennes en échographie ;

■ Asymétrie focale de densité à limites concaves et/ou mélangée à de la graisse

ACR 4 : Il existe une anomalie indéterminée ou suspecte qui indique une vérification histologique :

■ Microcalcifications punctiformes régulières nombreuses et/ou groupées en amas aux contours ni ronds, ni ovales ;

■ Microcalcifications pulvérulentes groupées et nombreuses ;

■ Microcalcifications irrégulières, polymorphes ou granulaires, peu nombreuses ;

■ Image(s) spiculée(s) sans centre dense ;

■ Opacité(s) non liquidienne(s) ronde(s) ou ovale(s) aux contours lobulés, ou masqués, ou ayant augmenté de volume ;

■ Distorsion architecturale en dehors d’une cicatrice connue et stable ;

■ Asymétrie(s) ou surcroît(s) de densité localisé(s) à limites convexes ou évolutif(s) ;

ACR 5 : Il existe une anomalie évocatrice d’un cancer :

■ Microcalcifications vermiculaires, arborescentes ou microcalcifications irrégulières, polymorphes ou granulaires, nombreuses et groupées ;

■ Groupement de microcalcifications quelle que soit leur morphologie, dont la topographie est galactophorique ;

■ Microcalcifications associées à une anomalie architecturale ou à une opacité ;

■ Microcalcifications groupées ayant augmenté en nombre ou microcalcifications dont la morphologie et la distribution sont devenues plus suspectes ;

■ Opacité mal circonscrite aux contours flous et irréguliers ;

■ Opacité spiculée à centre dense

La classification tiendra compte du contexte clinique et des facteurs de risque. La comparaison avec des documents anciens ou le

résultat d’investigations complémentaires peuvent modifier la classification d’une image : une opacité ovale régulière classée ACR 3

mais présente sur des documents anciens peut être reclassée ACR 2, quelques calcifications résiduelles après prélèvement percutané

contributif bénin d’un amas classé ACR 4 peuvent être reclassées ACR 2, etc.

ANNEXE 2 :Tests pré-cliniques et cliniques

      Tests pré-cliniques :

Dans un premier temps, on réalise des tests en laboratoires pré cliniques pour déterminer si la molécule d’intérêt a un effet significatif ou non. Ces tests sont réalisés sur :

- des cellules en culture tissulaire ;

- des animaux de laboratoires comme les rats ou les souris.

Si la drogue présente les effets désirés sans provoquer de mortalité « excessive », le développeur dépose une demande d’IND (investigational new drug) aux autorités responsables (Food and Drug Administration aux états unis…). Si cette demande est acceptée, les tests sur humains peuvent commencer.

      Tests cliniques de PHASE 1 :

On administre la molécule à un petit groupe (20-100) de volontaires sains. On vérifie :

- si la molécule est saine ;

- sa vitesse d’absorption, de la métabolisation et d’excrétion de l’organisme.

      Tests cliniques de PHASE 2 :

On administre la molécule à un groupe (jusqu’à plusieurs centaines) de patients, atteints de la maladie à traiter, volontaires. On vérifie :

- l’efficience de la molécule au niveau des signes et symptomes de la maladie ;

- les effets secondaires putatifs.

      Tests cliniques de PHASE 3 :

On administre la molécule à plusieurs centaines de patients afin d’obtenir des données plus précises et fiables au niveau de :

- l’efficience de la molécule ;

- sa sûreté ;

- la dose optimale ;

- les effets secondaires.