Master Qualité - Communication
publique des résultats d'un stage de fin d'études |
|
Avertissement : Si vous arrivez directement sur cette page, sachez que ce travail est un rapport d'étudiants et doit être pris comme tel. Il peut donc comporter des imperfections ou des imprécisions que le lecteur doit admettre et donc supporter. Il a été réalisé pendant la période de formation et constitue avant-tout un travail de compilation bibliographique, d'initiation et d'analyse sur des thématiques associées aux concepts, méthodes, outils et expériences sur les démarches qualité dans les organisations. Nous ne faisons aucun usage commercial et la duplication est libre. Si, malgré nos précautions, vous avez des raisons de contester ce droit d'usage, merci de nous en faire part, nous nous efforcerons d'y apporter une réponse rapide. L'objectif de la présentation sur le Web est de permettre l'accès à l'information et d'augmenter ainsi les échanges professionnels. En cas d'usage du document, n'oubliez pas de le citer comme source bibliographique. Bonne lecture... |
Renforcement de la
stratégie de Cleaning Validation en industrie
pharmaceutique
|
||
Mawamba KEMO |
||
Référence
bibliographique à rappeler pour tout usage :
Renforcement de la stratégie de Cleaning Validation en industrie pharmaceutique, KEMO Mawamba, Université de Technologie de Compiègne, Master Qualité et Performance dans les Organisations (QPO), Mémoire d'Intelligence Méthodologique du stage professionnel de fin d'études, juin 2017, www.utc.fr/master-qualite, puis "Travaux", "Qualité-Management", réf n° 397 |
||
RESUME La validation de nettoyage est une obligation règlementaire décrite dans les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments). Elle a pour but de réduire les contaminations à des niveaux acceptables, l’enjeu principal étant de garantir la qualité du produit et la sécurité des patients. Dans un démarche d’assurance qualité il est donc nécessaire de définir une stratégie robuste pour la validation de nettoyage. |
||
ABSTRACT Cleaning validation is a regulatory requirement decribed in the cGMP (Good Manufacturing Practices). It is aimed at reducing contaminations to an acceptable level, what is at stake being to ensure the production of a safe product, and patient’s safety. In a quality assurance approach, it is necessary to define a strong strategy. In the litterature, set-up of studies at lab scale to test specific implementation of a laboratory study protocole, to test specific products from a manufacturing plant, is encouraged as it provides scientific evidence on worst-case products ; those results can be extrapolated to a greater scale. On the other hand, the contribution a visual inspection training, first step a cleaning validation, makes it possible to harmonize practices within the production site. The objective of this report is to suggest solutions in order to reach a better efficiency in cleaning validation. |
||
|
Je tiens à remercier mon tuteur, Antoine Wermeille
pour son accompagnement tout au long de mon stage, sa pédagogie et
les discussions très enrichissantes !
Je remercie également toute l’équipe du QA Validation et
Qualification, Gwendoline, Fabienne, Carine, Fred, Michaela,
pour leur très bel accueil d’une part, le partage de connaissance,
et leur bonne humeur quotidienne,
Merci aussi à tous les membres du site avec lesquels j’ai pu
interagir dans le cadre de ce projet :
l’équipe de production, de maintenance, les départements contrôle
qualité et tout le département d’assurance qualité,
Enfin, je remercie mes responsables UTC, Mr Gilbert Farges et Mr
Arnaud Derathe pour m’avoir donné l’opportunité d’intégrer le
master Qualité QPO en 2iè année suite à mon master en
biotechnologie, me permettant ainsi d’obtenir ce stage répondant à
mes objectifs professionnels.
Merci à tous,
a) Cleaning Validation : qu’est-ce qu’un bon nettoyage ?
b) Organisation du travail sur un site de production et hygiène du personnel
c) Les différents types de nettoyage et implications
d) Les enjeux
e) Problématique et objectifs mesurables
a) Détermination du produit worst-case : test de coupons
b) Formation du personnel : inspection visuelle
i. Rédaction du module de formation et questionnaire associé
ii. Déploiement
a) Produit worst-case et implication pour le nettoyage
b) Inspection visuelle : module de formation
ANSM : Agence
Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de
santé
BPF
: Bonnes Pratiques de fabrication
cGMP
: current Good Manufacturing Practice
Bulk
(product) : Tout produit intermédiaire ayant
complété toutes les étapes du process jusqu’au conditionnement
(sans qu’il ne soit inclus).
DHT
: Dirty Hold Time, temps maximum écoulé entre l’utilisation
d’un équipement et son nettoyage
CFU
: cette unité permet de dénombrer les bactéries
vivantes, 1 CFU = 1 colonie [3]
Compliance
: être en accord avec la règlementation, les cGMP
Critère acceptation : la quantité maximale de résidu autorisée dans un produit, un échantillon analytique ou pour une concentration de surface
Cleaning Validation :
la validation de nettoyage est la preuve documentée qu’une
procédure de nettoyage en application enlève de manière
reproductible les produits ou agents nettoyants précédemment
utilisés dans l’équipement en dessous du critère d’acceptation
Cross contamination:
contamination d’un matériau ou d’un produit par un autre matériaux
ou produit.
Médicament : Toute substance
ou combinaison de substances présentée comme traitant ou prévenant
une maladie chez l’Humain ou l’animal. Toute substance ou
combinaison de substance qui peut être administrée à
l’humain ou l’animal dans le but de faire un diagnostic, de
restaurer, corriger ou modifier les fonctions physiologiques chez
l’humain ou l’animal est considérée comme médicament
Procédures : document décrivant les opérations à
mener, des précautions à prendre et des mesures à appliquer
directement ou indirectement en relation avec la fabrication du
médicament
Production : l’ensemble des opérations qui
participent à l’élaboration du médicament, de la réception des
matières premières en passant par le process et l’emballage,
jusqu’à l’obtention du produit fini
Qualification : action de
prouver que tout équipement fonctionne correctement et mène aux
résultats attendus. Le terme validation est parfois élargi pour
incorporer les notions de qualification
Validation : action de
prouver que toute procédure, process, équipement, matériaux,
activité, ou système mène aux résultats attendus, en accord avec
les principes cGMP
TOC : technique analytique
permettant de mesurer le niveau de molécules organiques ou de
contaminants dans de l’eau purifiée. Les molécules carbonées sont
oxydées pour donner du CO2 ; celui-ci est
mesuré par conductimétrie [4]
Worst-Case : (“pire cas”) une condition ou ensemble de conditions défavorables, en comparaison à des conditions idéales ; comporte le plus grand risque de défaillance du produit ou du procédé. Englobe les circonstances et les limites des procédés (supérieures et inférieures), dans les limites des procédures opératoires.
Figure 1 Top 10 du marché pharmaceutique,
[5]
Figure 2 Méthode d'échantillonnage SWAB,
[21]
Figure 3
Logigramme, validation de nettoyage, [source auteur]
Figure
4 Exemple de tenue du personnel en zone de production,
[source auteur]
Figure 5 CIP, système de nettoyage d'un bioréacteur, [source auteur]
Figure 6 COP, nettoyage de verrerie dans une machine à laver, [source auteur]
Figure 7 Nettoyage manuel d'un équipement, [source auteur]
Figure 8 Application d'un QQOQCP pour dégager une problématique, [source auteur]
Figure 9 Méthodologie rédaction du protocole d'étude, [source auteur]
Figure
10 Coupons 25cm2, souillés à des concentrations
spécifiques, [source auteur].
Figure 11 Méthode de swab sur coupon en inox, [source auteur]
Figure 12 Processus de création et mise en place du module de formation "inspection visuelle", [source auteur]
Figure 13 Exemple de photo prise en zone, éclairage d'un bioréacteur, [source auteur]
Figure 14 Exemple de photo prise en zone de production, bioréacteur, vue du hublot supérieur, [source auteur]
Figure 15 Exemple de photo prise en zone de production, inspection visuelle d'un bioréacteur, [source auteur]
Figure 16 Exemple de diapositive, module de formation à l'inspection visuelle, [source auteur]
Figure 17 Question corrigée, validation du module de formation, [source auteur]
Figure 18 Questionnaire anonyme, retour d'expérience des premiers formés, [source auteur]
Après une licence en Biologie obtenue à l’UFR
des Sciences de Versailles, j’ai poursuivi mes études par un
master en Biotechnologie à l’UTC ; dont je suis diplômée depuis
Novembre 2016. J’ai choisi de compléter ma formation, afin d’y
ajouter une dimension management de la qualité, en rejoignant le
master QPO Qualité et Performance dans les Organisations, proposé
par l’UTC.
Ce stage de
fin d’étude est axé sur l’un des aspects de l’Assurance Qualité :
le « cleaning validation » à savoir, la validation de nettoyage.
Par le biais de celui-ci, j’ai eu l’opportunité d’évoluer au sein
d’un grand groupe Pharmaceutique en Suisse, sur un site de
production de médicaments issus des biotechnologies
biopharmaceuticals, (molécules, protéines). Je poursuis
ainsi mon parcours dans mon domaine de prédilection, qui me permet
d’allier mes compétences scientifiques, à mes compétences de
qualiticienne nouvellement acquises.
L’industrie Pharmaceutique : marché
Mondial, Suisse et Français
Le secteur
Pharmaceutique est un milieu dans lequel les exigences
règlementaires sont importantes et strictes. En effet, les
produits fabriqués ont attrait à la santé humaine ou vétérinaire,
il est donc indispensable que les médicaments produits répondent à
des hauts standards de qualité.
En Suisse, l’industrie pharmaceutique est le principal moteur de l’économie. Les contributions totales en valeur ajoutée, qu’elles soient directes (emplois) et indirectes s’élèvent à près de 45Mrd CHF en 2014 (soit environ 7% du PIB) ; des entreprises d’autres branches (fournisseurs, marchandises, services…Etc) bénéficient indirectement des activités de production et de recherche pharmaceutique. De plus, ce secteur est également l’un des pilier des exportations avec un total de 71 Mrd CHF, il emploie plus de 41000 personnes soit 0,8% de l’ensemble des emplois Suisses [6] [7].
Médicaments et aspects Règlementaires
Pour les médicaments à destination du marché
américain (USA), la réglementation en vigueur est le 21 CFR (Code
Of Federal Regulations) établie par la FDA (Food Drug &
Administration). Il faut savoir qu’il existe des CFR pour de
nombreux domaines, et celles en vigueur pour l’industrie
pharmaceutique sont les «21 CFR Food &
Drugs » (détail dans l’annexe 2). Elles sont divisées en
4 parties : Part 210, qui constitue une introduction, définition,
Part 11 spécifique aux systèmes informatisés, Part 600, pour les
médicaments d’origine biologique, et enfin Part
211 qui correspond aux cGMP,
pour current Good Manufacturing Practices. Ce sont les bonnes
pratiques de fabrication des médicaments [9]. Les GMP ont pour but
de diminuer les risques inhérents à la production qui peuvent être
de 2 types : les cross-contaminations (ou mix-up) et les
erreurs d’étiquetage. [10]
La
règlementation en vigueur en Europe est l’Eudralex [11]. L’Eudralex est composée de 10 volumes
parmi lesquels figure le Volume 4 qui constitue les BPF, ce sont
les cGMP Européennes (cGMP EU). Ces EU cGMP sont divisées en 4
parties : Part 1, Part 2, Part 3 et des Annexes qui sont plus
spécifiques ; dont l’annexe 15 traite de la Validation &
Qualification. Les EU GMP apportent une interprétation des
Directives 2003/94/EC et 91/412/EEC respectivement appliquées aux
substances actives et médicaments à usage humain et pour les
médicaments à usage vétérinaire [12]
Il existe également les Pharmacopées
[13], qui concernent les matières premières ou les préparations
utilisées pour les procédés de fabrication des médicaments à usage
humain ou vétérinaire. Elles établissent les critères de pureté et
les méthodes d’analyse à mettre en œuvre afin d’en assurer le
contrôle. Il en existe 3 principales : les pharmacopées
Européennes (Ph : Eur.), les Américaines (USP-NF) et les
Japonaises (JP & JPE) ; mais d’autres pays ont leur propre
pharmacopée comme la Suisse Pharmacopoea Helvetica, Ph. Helv. [14]
Et la pharmacopée française. Un fabricant de médicaments doit
appliquer la pharmacopée en vigueur pour commercialiser ses
produits.
- Le règlement est accompagné de quality guidelines. L’ICH (The International Council for Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use), fondé en 1990 est un groupe de travail composé d’experts de l’industrie pharmaceutique (règlementaire) et les autorités de santé de l’Europe, des USA et du Japon. Ces guidelines ont pour but l’harmonisation règlementaire au niveau mondial ; par exemple pour le cas des pharmacopées, une harmonisation permet de limiter les tests ce qui crée une optimisation des ressources. Nous pouvons citer l’ICH Q7 guide pour l’application des BPF, ICH Q4 pour les Pharmacopées, ICH Q9 pour la Gestion des risques ou encore ICH Q10 pour le Système Qualité Pharmaceutique [15].
Enfin, en ce
qui concerne les normes,
contrairement aux règlements, qui sont d’application obligatoire,
les normes sont à caractère facultatif, leur application est
volontaire. Seule la ISO 14644 «Salles
propres et environnements maîtrisés apparentés » est
d’application obligatoire [16]. Autrement, il n’y a pas de norme
qui régisse la production de médicaments, cependant, un fabricant
peut privilégier un fournisseur qui suit ces référentiels, par
exemple ISO9001 « Management de la qualité », ou encore ISO15378 «
Articles de conditionnement primaire pour les médicaments ».
Audits et compliance
Des inspections périodiques ont lieu sur les
sites de production afin de s’assurer de la compliance, la bonne
application des GMP. En fonction du pays dans lequel un fabriquant
souhaite commercialiser son médicament, différents organismes
peuvent être amenés à faire ces inspections. Pour les médicaments
commercialisés aux USA : les inspections sont menées par l’ORA,
Office Of Regulatory Affairs, département de la FDA. Pour les
médicaments commercialisés en Europe, les autorités nationales
(exemple France, ANSM) peuvent faire leurs propres inspections ou
alors l’EMA (European Medicines Agency) s’en charge. Dans
le cas des pays non membres de l’UE, mais signataires des MRA
Mutual Recognition Agreements, ceux-ci acceptent les résultats des
inspections faites par l’EMA en terme de GMP. Exemple de pays
signataires, l’Australie, le Japon, la Nouvelle Zélande, la Suisse
ou encore les USA [17].
Les
entreprises peuvent elle-même mettre en place des audits internes
(audit première partie : de l’entreprise, par l’entreprise), afin
de prévenir des déficiences de leurs systèmes qualité [18][11].
Enfin, les audits fournisseurs, que ceux-ci
soient GMP ou non, cet audit permet de contrôler la capacité du
fournisseur à satisfaire aux attentes de son client [19].
L'entreprise est responsable de ses fournisseurs.
Historique, FDA et validation de nettoyage
Deux évènements majeurs, qui ont eu lieu en
1988 et 1992, ont mené à une vigilance accrue en termes de
nettoyage d’équipements.
Dans le premier cas, un principe actif, la
Cholestyramine resin USP, a été contaminé par des traces
d’intermédiaires et des produits de dégradation de pesticides
agricole, entraînant un rappel de lots. En effet, les fûts servant
à la récupération de solvants lors du process de fabrication du
pesticide avaient été réutilisés par la suite pour stocker le
solvant utilisé dans le process de fabrication du principe actif.
L’investigation a établi la cause comme étant dûe à un défaut de
nettoyage et à l’absence de procédures validées.
D’autre part, en 1992, des lots de médicaments
importés aux USA présentaient des traces de contamination aux
stéroïdes car fabriqués dans les mêmes équipements que ce produit.
Le risque de santé public étant trop important, la FDA décida de
bloquer les lots [20]
Par ces exemples nous pouvons voir que la validation de nettoyage
joue un rôle majeur dans la prévention du risque et l’assurance de
produits de qualité.
Ce mémoire
sera organisé de la manière suivante, dans un premier temps Nous
traiterons du développement d’un protocole d’étude dans le but de
déterminer les produits worts-case du site de production, et
d’autre part, aborderons la mise en place de la formation à
l’inspection visuelle. Cette démarche permet de combiner les
aspects économiques et les aspects de qualité. En effet, sans
cette détermination du worst-case, il serait nécessaire de tout
valider (ceci est basé sur une analyse de risques).
a) Cleaning Validation : qu’est-ce qu’un bon nettoyage ?
La validation
du nettoyage pour un équipement suit plusieurs étapes dont les
résultats sont interdépendants. Dans un premier temps,
l’équipement est utilisé avec un produit dit « worst-case » dans
les conditions normales ; ce produit worst-case a été déterminé
comme tel suivant une matrice qui prend en compte solubilité,
toxicité, stabilité et concentration. Par la suite, le type et le
cycle de nettoyage choisis seront mis en œuvre ; à l’issue du
nettoyage, il faut évaluer son efficacité.
Critère d’évaluation du nettoyage [2], [15]
Méthodes
d’échantillonnage
Les méthodes de prélèvement d’échantillons incluent
l’écouvillonnage (swabbing), le rinse (eaux de rinçage) et toute
autre méthode appropriée. [15] [2]
1. L’usage de l’équipement : est-il dédié ou non ? d’autres produits ou intermédiaires sont-ils fabriqués dans le même équipement ?
2. L’étape de fabrication : précoce ; intermédiaire ou finale ?
3. La Nature des contaminants potentiels : toxicité, solubilité…etc
1
: Le Monitoring évaluation périodique de l’efficacité du
procédé de nettoyage, permet de garantir que la procédure de
nettoyage est sous contrôle. Les données sont analysées pour
détecter des potentielles déviations et ajuster les critères
d’acceptation, si besoin.
*: Tests analytiques TOC, LAL,
Conductivité et CFU
b) Organisation du travail sur un site de production et hygiène du personnel
Le personnel est formé de manière à adopter des pratiques
d’hygiène répondant aux GMP et des attitudes limitant les risques
de contamination (rigoureux lavage des mains, respect du flux de
personnes dans les sas…etc). En effet, le chapitre 2 de l’Eudralex
[24] est dédié au « personnel » et insiste sur :
Toutes ces
pratiques convergent vers un seul but, limiter au maximum le
risque de contamination ; ces règles sont établies dans des
procédures (papier et numérique) et également disponible en
affichage dans les différentes zone du site de production en guise
de rappel. Toute personne entrant dans une zone de production, de
contrôle laboratoire QC ou encore d’échantillonnage doit veiller à
porter les équipements de protection adaptés aux opérations à
effectuer.
Figure
4 Exemple de tenue du personnel en zone de production,
[source auteur]
c) Les différents types de nettoyage et implications
Les systèmes CIP (Figure 5) permettent de nettoyer les surfaces intérieures des équipements utilisés dans les process de fabrication du médicament. Ces sont des systèmes automatisés, généralement avec des capteurs, des échangeurs thermiques, des pompes et des réservoirs.
Le CIP offre de nombreux avantages, dont des résultats standardisés/répétitifs (les cycles sont automatisés), elle demande moins de travail car il n’est pas nécessaire de désassembler les équipements, ni même de les déplacer. Ce système offre également une sécurité pour les opérateurs car une moindre exposition aux produits chimiques. Il est possible de valider ces cycles de nettoyage. Le nombre de boules CIP, ainsi que leur position peut augmenter l’efficacité de nettoyage.
D’autre part, nous avons les systèmes COP (Figure 6). Cette procédure implique de déconnecter l’équipement et de le déplacer à un endroit spécifique pour son nettoyage, où il pourra être désassemblé avant d’être lavé, par exemple dans une machine à laver. Il s’agit d’un système automatisé qui toutefois implique une intervention humaine.
Enfin, Il existe également le nettoyage manuel (Figure 7). Dans ce cas de figure, les pièces sont démontées et lavées. Ici, il peut y avoir problème de reproductibilité car le nettoyage varie en fonction de l’opérateur, en fonction du temps et de la pression de frottement.
Ce type de nettoyage ne peut pas être validé car il est beaucoup trop dépendant des variabilités entre opérateurs [2]
d) Les enjeux
Plusieurs enjeux du cleaning validation ont pu être identifiés
pour ce projet.
Toutes les
mesures doivent être mises en œuvre afin d’assurer la production
d’un médicament exempt de contaminations ainsi, assurer la
sécurité d’emploi pour les patients.
Les
procédures de nettoyage au sein du site doivent être documentées
et validées [2] En effet, une procédure de nettoyage inappropriée
peut conduire à différents types de contaminants (ou résidus) tels
que des précurseurs de matière active ; un co-produit et/ou
produit de dégradation de l’API ; le produit fabriqué
précédemment, les solvants et autres produits utilisés au cours du
process, les agents nettoyants, cette contaminations peut
également être de l’ordre microbiologique [22]. Le risque de
carry-over (produit A retrouvé dans le batch suivant, produit B,
ou alors dans un autre batch de produit A) est important à
considérer. Ainsi, un nettoyage validé permet d’assurer que
celui-ci est efficace pour limiter les contaminations à un niveau
acceptable et, une fois de plus, assurer la sécurité.
Sur un site
de fabrication de médicaments, il existe des enjeux en termes de
production. En effet, des délais sont établis pour la délivrance
de bulk de substance active et doivent être respectés. Cependant,
les aspects de nettoyage et de validation des équipements en
contact avec le produit ne doivent pas être négligés car les
conséquences car une cross contamination peut entraîner des
rappels de lots, et/ou une warning letter : cette dernière étant
publique et donc consultable par tous. Ce sont des conséquences
graves pour l’entreprise et cela peut représenter une perte de
revenus et une mauvaise image pour les entreprises concernées [20]
e) Problématique et objectifs mesurables
Afin de dégager une problématique, mise en
application d’un QQOQCP.
Afin de répondre à la problématique mise en
évidence grâce au QQOQCP, « Comment rendre la
validation de nettoyage plus efficiente ? », une liste de
délivrables a été constituée. Les objectifs mesurables pour ce
projet sont les suivants :
• Un protocole d’étude, détermination des produits worst-case : afin d’effectuer des tests en laboratoire
• Une formation à l’inspection visuelle, après nettoyage.
Le but ici est d’arriver à une formation rédigée et opérationnelle, acceptée/comprise par tout le personnel de production et les personnes impliquées de près ou de loin et d’autre part, de déterminer les worst-cases du site à l’échelle du laboratoire.
a) Détermination du produit worst-case : test de coupons
Dans la littérature, la mise en place de tests
dans le cadre de la validation de nettoyage est vue de manière
positive. Elle permet de déterminer les caractéristiques propres
des produits fabriqués et ce, à petite échelle [27].
Ce type
d’étude permet d’obtenir des informations/ des indications
telles que :
1. sélection de l’agent nettoyant : test de plusieurs agents de différents fournisseurs
2. détermination de la concentration idéale pour le nettoyage
3. effet de la température
4. effet du temps de contact avec les agents nettoyants, et effets du DHT
5. détermination des worst-case, la comparaison de différents produits entre eux. Celui qui requiert le temps le plus long pour le nettoyage est sélectionné comme worst case
Objectifs :
Figure 9: Méthodologie rédaction du protocole d'étude, [source auteur].
Rédaction d’un protocole selon les standards internes à l’entreprise
• demande d'échantillons (produits choisis): produits A, B, C et D
Design d’expérience : test de
recouvrement
o 4 molécules médicament sont choisies pour effectuer les tests de coupon.
o Coupon : Inox/ verre/ plastique
o Souiller les coupons : 4 produits choisis, définir la concentration, Figure 10
o Séchage : Temps et condition (étuve ? hotte flux laminaire ?)
o Echantillon : méthode swab (Figure 11) /rinse
o Statique / dynamique
o Analyse : TOC
Les coupons
utilisés sont des petites surfaces de 25cm2. Le test de
recouvrement sera fait par la méthode de swab ou de rinse.
b) Formation du personnel : inspection visuelle
La validation
de nettoyage résulte de l’association de méthodes directes et
indirectes dans le but de démontrer que l’élément est propre [20]
La méthode indirecte consiste au prélèvement des
eaux de rinçages qui par la suite, seront utilisées pour des
analyses chimiques et biochimiques (à savoir TOC, LAL
(endotoxines)), conductivité). Ces analyses permettent d’évaluer
si les prélèvements récoltés/obtenus se trouvent à des niveaux
acceptables (critères d’acceptation) et ainsi de statuer en faveur
d’une conformité, le cas échéant, d’une non-conformité.
La méthode directe, quant à elle
consiste en des prélèvements en swab et à l’inspection visuelle
De ce fait, cette inspection visuelle est le
premier maillon de la validation car si celle-ci se révèle « non
conforme » visuellement ; à savoir présence de traces de produits
ou solvant, collé ou séché, traces de coulure, souillures,
cristaux ; alors les analyses chimiques ne seront pas enclenchées
: gain en efficience.
Les contaminants doivent être
identifiés afin que toute personne, en charge de l’inspection
visuelle, sache ce qui doit être détecté, L’inspection visuelle
fait partie des critères d’acceptation de la validation de
nettoyage au même titre que les analyses chimiques/biochimiques
TOC, Bioburden/LAL, Conductivité.
i. Rédaction du module de formation et questionnaire associé
Figure
12 Processus de création et mise en place du module de formation
"inspection visuelle", [source auteur].
La formation sera interactive et d’une durée de 1 heure : suffisamment longue pour faire passer les messages : faire comprendre l’importance de cette inspection dans le processus de validation du nettoyage ; et suffisamment courte pour limiter l’impact sur le travail des opérateurs, qui doivent assurer la production en zones, et de tout autre personnel convoqué
ii. Déploiement
• 30 à 35 minutes ; présentation par l’intervenant, du QA Validation
• 10 minutes ; questionnaire + 10 minutes environ de correction et discussion
o évaluer la compréhension des différents aspects évoqués
o analyse de cas : photos de différents équipements, statuer quant à la conformité
o évaluation de matériel en salle : présentation de bouteilles propres et sales, définir si les exemples sont conformes ou non
a) Produit worst-case et implication pour le nettoyage
o Compilation des résultats obtenus
o Preuves documentées
b) Inspection visuelle : module de formation
Questionnaire : les questions
ont pour but de vérifier que le contenu de la formation est
assimilé.
Figure 17 Question corrigée, validation
du module de formation, [source auteur]
Dans
la partie étude de cas : des photos sont
présentées, et les formés doivent déterminer si ces équipements
sont conformes ou non ; « visuellement propre ». La
correction du questionnaire est faite le jour même de la formation
afin d’apporter des précisions si des doutes persistent, et de
répondre aux diverses questions.
La validation de nettoyage est une obligation règlementaire et fait partie intégrante du processus de fabrication des médicaments. Celle-ci est nécessaire pour pallier aux risques de contamination croisée et assurer la production de médicaments de qualité. Ainsi, du fait de son importance, il devient indispensable d’établir une stratégie robuste et pérenne, permettant entre autre, de répondre lors des audits internes ou externes.
La mise en place de ce module de formation résulte en effet d’un point soulevé lors d’une inspection des autorités de santé, concernant la formation du personnel à cette tâche. Une action correctrice a donc été mise en place pour corriger cet écart, et pérenniser ces bonnes pratiques.
A travers ce mémoire, nous avons pu faire un état des lieux des options à mettre en place dans le but d’optimiser les validations de nettoyage. La formation du personnel étant un aspect majeur, permet de sensibiliser et former les opérateurs sur le rôle et l’impact de leurs actions quant à la propreté des équipements et le maintien de ce statut ; l’implication du personnel est essentielle à la réussite d’une démarche qualité. D’autre part, les tests à petite échelle, permettent une meilleure compréhension et donc maîtrise des produits fabriqués sur le site dans une optique de nettoyage.
[1] European
Commission, « Eudralex - Volume 4 - GMP- Glossary ».
[8] leem.org, « Les Entreprises du Medicament en France LEEM - Bilan économique edition 2016 ». 2016.
[15] ICH, « ICH Q7 - Good Manufacturing Practice Guide For Active Pharmaceutical Ingredients ». nov-2000.
ANNEXE 1 : Chapitres de l’Eudralex, Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) des Médicaments
ANNEXE
2: 21 CFR, US GMP